严防氟喹诺酮类药物的不良反应
□本报记者 白毅
随着氟喹诺酮类药物在临床的广泛应用，其安全性问题日益突出并引起重视。国外不乏氟喹诺酮类药物因安全性问题而撤市的情况，如曲伐沙星导致严重肝功能损害、格帕沙星导致严重心电图QTc延长与心律失常、替马沙星导致溶血尿毒综合征等而被终止使用。近日下发的《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》中明确要求，对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，并在使用中密切关注安全性问题。
警惕严重不良反应
在我国临床所用的氟喹诺酮类药品品种中，部分国外已显示有较为严重的不良反应，对此应给予足够的警惕。“其中，有3种较为严重的不良反应要引起我们的注意。”海军总医院药剂科孙忠实教授说。
首先是软骨损伤。由于临床前动物(小狗)研究显示，氟喹诺酮类药物有致动物软骨毒性作用，导致动物软骨破坏，生长受到影响，因此现在所有该类药物说明书中都有这样的表述：禁止在儿童或幼儿中应用，其目的就是要尽可能避免对这类特殊人群软骨发育的影响。但是，这种不良反应并没有循证医学资料的支持，迄今为止的研究并没有确定该药对未成年人具有类似作用。也正是因为如此，美国食品药品管理局(FDA)才批准了环丙沙星、氧氟沙星用于婴幼儿的两个适应证——肾盂肾炎和复杂性尿路感染。换而言之，在考虑风险与收益的前提下，在婴幼儿中使用该药也是有可能的。孙忠实教授说，在尚未完全排除其可能安全隐患的前提下，此类药物不宜作为儿童常规药物，尽量不用或少用，对儿童要严格掌握适应证，剂量不应超过每日10毫克/千克～15毫克/千克，疗程不超过7天，以尽量避免对幼儿软骨发育的影响。但如果临床确实需要，还是可以考虑使用，“对此应该辩证对待”。
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其次是导致跟腱病。孙忠实教授介绍，氟喹诺酮类药物导致跟腱病近年有所增加，但总的发病率很低，其特点是以60岁以上的老年人居多，若同时联用皮质激素，重者会出现跟腱断裂。其中，左氧氟沙星导致该病的发生率最高，其他氟喹诺酮类药物需要使用10年以上才会出现。比利时药物警戒中心在2000年1月至2002年4月共收到161份左氧氟沙星导致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂。其中以老年人居多，平均年龄在68岁，并同时使用了皮质激素；平均发病时间为8.6天，出现跟腱断裂时间为10天，个别患者发病时间为48小时。这些报告提示老年人应该慎用此类药物，并且不要与皮质激素联合应用。但是，在我国出现这类不良反应的报告极少，孙忠实教授认为，其中可能的一个原因是医生在接诊时观察不够，即使有的患者提及有跟腱疼痛，也就建议去外科就诊，而没有仔细考虑是否是服用氟喹诺酮类药物所致。因此，我国实际出现此类不良反应的数量极有可能比现在报告的要多!
目前，非心脏病药物导致心律失常的报告也有不少，氟喹诺酮类药物就是其中一类。多数氟喹诺酮类药物如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可导致QTc间期延长，但临床意义不大，只有个别药物会引起很严重的不良反应，如已在欧洲上市的格帕沙星就因患者服用后发生严重尖端扭转型室速致死而已被撤市。但鉴于这类不良反应的后果相对较为严重，还是值得防范。
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关注一般不良反应
孙忠实教授谈到，氟喹诺酮类药物的一般不良反应比较轻微，只要严格按适应证用药，掌握合适的剂量和疗程，是可以避免的。
他详细介绍：“胃肠道反应是所有氟喹诺酮类药物最常见的不良反应，包括有厌食、恶心、呕吐、消化不良和腹内不适等症状。”这些不良反应的发生存在差异，大量文献显示，特别是在高剂量下，某些新氟喹诺酮类药物比早期的喹诺酮类药物引起的不良反应更常见，所以使用时剂量不宜过大、疗程不宜过长。
氟喹诺酮类药物吸收后，通过肝中的葡萄糖苷酸化P450酶系统氧化代谢，随后通过肾排泄，通过肝代谢的氟喹诺酮类药物包括司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星和莫西沙星，主要经肾排泄的药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和盐酸加替沙星。故临床建议，有肝、肾疾病的患者应慎用，必要时调整剂量，比如采用低剂量或选用毒性小的同类药物。解放军总医院呼吸科刘又宁教授介绍说，最早因毒性引起关注的氟喹诺酮类药物是替马沙星，因其可能引起溶血、肝肾功能障碍等而被称为“替马沙星综合征”。其次是曲伐沙星，虽然它有很好的抗菌活性，但因能导致严重肝功能障碍而几乎停止应用。
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氟喹诺酮类药物的另一个不良反应是中枢神经系统反应。对此，刘又宁教授特别提醒，与其他抗感染药物相比，氟喹诺酮类药物可能有相对较多的神经系统不良反应，特别是在老年人群中。我国药品不良反应监测中心在第5期《药品不良反应信息通报》中介绍的一典型病例就属此类不良反应——“男性患者，66岁，因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液100毫升，每日两次，静脉滴注。用药第3天，患者出现幻听、幻视。停药后，上述症状逐渐消失”。因此，对老年人静脉滴注氟喹诺酮类药物时速度不宜过快，应用前应清楚了解其肾功能，必要时调整剂量。
氟喹诺酮类药物个别品种有光敏反应，比较典型的就是司帕沙星。但孙忠实教授认为对此不必太担心，理由是由于人种的差异，这种不良反应在我国并不明显。另外，有一些品种对糖代谢有不良影响，可引起高血糖或低血糖，如加替沙星。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例、低血糖6例。为此，我国药品不良反应监测中心在第11期《药品不良反应信息通报》中，提醒公众注意加替沙星引起的血糖异常。
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考虑药物相互作用
早期上市的氟喹诺酮类药物会有一些不良的药物相互作用，刘又宁教授表示，它们对呼吸科患者重要的是影响茶碱代谢，如伊诺沙星与茶碱存在明显的相互作用，使茶碱浓度增加60%以上，可能导致严重的不良反应；氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%左右，一般不会造成严重的临床问题；而新一代氟喹诺酮类药物氧氟沙星、莫西沙星就无此相互作用。
氟喹诺酮类药物的临床使用有引起低血压和休克的报道。实验研究结果显示，氟喹诺酮类药物有直接改变心脏节律的潜力，且其发生率与剂量有一定的依赖性关系。因此临床上在使用氟喹诺酮类药物时，应尽量避免与有心脏毒性的药物，如洋地黄或其他已知可延长QTc间期及引起心动过缓的药物如普萘洛尔联合使用，以最大可能降低对心脏的毒性作用。
专家表示，虽然新开发的品种已完全避免了包括洋地黄、茶碱在内的药物相互作用，但临床医生在用药中还是要严密注意观察。
氟喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物，每日一次给药可以获得良好的治疗效果。因此，孙忠实教授强调，在应用该类药物时不宜盲目增加剂量，任何剂量的增加都要有临床前与临床研究的结果支持，否则可能导致与剂量有关的不良反应。, 百拇医药
随着氟喹诺酮类药物在临床的广泛应用，其安全性问题日益突出并引起重视。国外不乏氟喹诺酮类药物因安全性问题而撤市的情况，如曲伐沙星导致严重肝功能损害、格帕沙星导致严重心电图QTc延长与心律失常、替马沙星导致溶血尿毒综合征等而被终止使用。近日下发的《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》中明确要求，对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，并在使用中密切关注安全性问题。
警惕严重不良反应
在我国临床所用的氟喹诺酮类药品品种中，部分国外已显示有较为严重的不良反应，对此应给予足够的警惕。“其中，有3种较为严重的不良反应要引起我们的注意。”海军总医院药剂科孙忠实教授说。
首先是软骨损伤。由于临床前动物(小狗)研究显示，氟喹诺酮类药物有致动物软骨毒性作用，导致动物软骨破坏，生长受到影响，因此现在所有该类药物说明书中都有这样的表述：禁止在儿童或幼儿中应用，其目的就是要尽可能避免对这类特殊人群软骨发育的影响。但是，这种不良反应并没有循证医学资料的支持，迄今为止的研究并没有确定该药对未成年人具有类似作用。也正是因为如此，美国食品药品管理局(FDA)才批准了环丙沙星、氧氟沙星用于婴幼儿的两个适应证——肾盂肾炎和复杂性尿路感染。换而言之，在考虑风险与收益的前提下，在婴幼儿中使用该药也是有可能的。孙忠实教授说，在尚未完全排除其可能安全隐患的前提下，此类药物不宜作为儿童常规药物，尽量不用或少用，对儿童要严格掌握适应证，剂量不应超过每日10毫克/千克～15毫克/千克，疗程不超过7天，以尽量避免对幼儿软骨发育的影响。但如果临床确实需要，还是可以考虑使用，“对此应该辩证对待”。
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其次是导致跟腱病。孙忠实教授介绍，氟喹诺酮类药物导致跟腱病近年有所增加，但总的发病率很低，其特点是以60岁以上的老年人居多，若同时联用皮质激素，重者会出现跟腱断裂。其中，左氧氟沙星导致该病的发生率最高，其他氟喹诺酮类药物需要使用10年以上才会出现。比利时药物警戒中心在2000年1月至2002年4月共收到161份左氧氟沙星导致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂。其中以老年人居多，平均年龄在68岁，并同时使用了皮质激素；平均发病时间为8.6天，出现跟腱断裂时间为10天，个别患者发病时间为48小时。这些报告提示老年人应该慎用此类药物，并且不要与皮质激素联合应用。但是，在我国出现这类不良反应的报告极少，孙忠实教授认为，其中可能的一个原因是医生在接诊时观察不够，即使有的患者提及有跟腱疼痛，也就建议去外科就诊，而没有仔细考虑是否是服用氟喹诺酮类药物所致。因此，我国实际出现此类不良反应的数量极有可能比现在报告的要多!
目前，非心脏病药物导致心律失常的报告也有不少，氟喹诺酮类药物就是其中一类。多数氟喹诺酮类药物如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可导致QTc间期延长，但临床意义不大，只有个别药物会引起很严重的不良反应，如已在欧洲上市的格帕沙星就因患者服用后发生严重尖端扭转型室速致死而已被撤市。但鉴于这类不良反应的后果相对较为严重，还是值得防范。
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关注一般不良反应
孙忠实教授谈到，氟喹诺酮类药物的一般不良反应比较轻微，只要严格按适应证用药，掌握合适的剂量和疗程，是可以避免的。
他详细介绍：“胃肠道反应是所有氟喹诺酮类药物最常见的不良反应，包括有厌食、恶心、呕吐、消化不良和腹内不适等症状。”这些不良反应的发生存在差异，大量文献显示，特别是在高剂量下，某些新氟喹诺酮类药物比早期的喹诺酮类药物引起的不良反应更常见，所以使用时剂量不宜过大、疗程不宜过长。
氟喹诺酮类药物吸收后，通过肝中的葡萄糖苷酸化P450酶系统氧化代谢，随后通过肾排泄，通过肝代谢的氟喹诺酮类药物包括司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星和莫西沙星，主要经肾排泄的药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和盐酸加替沙星。故临床建议，有肝、肾疾病的患者应慎用，必要时调整剂量，比如采用低剂量或选用毒性小的同类药物。解放军总医院呼吸科刘又宁教授介绍说，最早因毒性引起关注的氟喹诺酮类药物是替马沙星，因其可能引起溶血、肝肾功能障碍等而被称为“替马沙星综合征”。其次是曲伐沙星，虽然它有很好的抗菌活性，但因能导致严重肝功能障碍而几乎停止应用。
, http://www.100md.com
氟喹诺酮类药物的另一个不良反应是中枢神经系统反应。对此，刘又宁教授特别提醒，与其他抗感染药物相比，氟喹诺酮类药物可能有相对较多的神经系统不良反应，特别是在老年人群中。我国药品不良反应监测中心在第5期《药品不良反应信息通报》中介绍的一典型病例就属此类不良反应——“男性患者，66岁，因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液100毫升，每日两次，静脉滴注。用药第3天，患者出现幻听、幻视。停药后，上述症状逐渐消失”。因此，对老年人静脉滴注氟喹诺酮类药物时速度不宜过快，应用前应清楚了解其肾功能，必要时调整剂量。
氟喹诺酮类药物个别品种有光敏反应，比较典型的就是司帕沙星。但孙忠实教授认为对此不必太担心，理由是由于人种的差异，这种不良反应在我国并不明显。另外，有一些品种对糖代谢有不良影响，可引起高血糖或低血糖，如加替沙星。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例、低血糖6例。为此，我国药品不良反应监测中心在第11期《药品不良反应信息通报》中，提醒公众注意加替沙星引起的血糖异常。
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考虑药物相互作用
早期上市的氟喹诺酮类药物会有一些不良的药物相互作用，刘又宁教授表示，它们对呼吸科患者重要的是影响茶碱代谢，如伊诺沙星与茶碱存在明显的相互作用，使茶碱浓度增加60%以上，可能导致严重的不良反应；氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%左右，一般不会造成严重的临床问题；而新一代氟喹诺酮类药物氧氟沙星、莫西沙星就无此相互作用。
氟喹诺酮类药物的临床使用有引起低血压和休克的报道。实验研究结果显示，氟喹诺酮类药物有直接改变心脏节律的潜力，且其发生率与剂量有一定的依赖性关系。因此临床上在使用氟喹诺酮类药物时，应尽量避免与有心脏毒性的药物，如洋地黄或其他已知可延长QTc间期及引起心动过缓的药物如普萘洛尔联合使用，以最大可能降低对心脏的毒性作用。
专家表示，虽然新开发的品种已完全避免了包括洋地黄、茶碱在内的药物相互作用，但临床医生在用药中还是要严密注意观察。
氟喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物，每日一次给药可以获得良好的治疗效果。因此，孙忠实教授强调，在应用该类药物时不宜盲目增加剂量，任何剂量的增加都要有临床前与临床研究的结果支持，否则可能导致与剂量有关的不良反应。, 百拇医药