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胰岛素治疗可能导致肥胖和心血管损伤
http://www.100md.com 2009年5月5日 《中国医药报》 2009.05.05
     □邹大进

    随着糖尿病发病率的增高和胰岛素的广泛使用,胰岛素所致肥胖,尤其是医源性胰岛素性肥胖以及胰岛素导致的心血管损伤,越来越受到人们的关注。

    胰岛素与肥胖密切相关

    胰岛素是人体能量储备调节的重要激素,它可通过增加脂肪酸转运,促进脂肪细胞内中性脂肪合成并抑制其分解,促进葡萄糖摄取以及肌肉和肝脏的糖原合成,使肌肉、肝脏蛋白质合成增加,在脂肪组织引起脂肪沉积,从而导致肥胖。1型糖尿病患者接受外源胰岛素剂量偏大时,易产生低血糖的饥饿感,致食量增加产生肥胖。2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗(IR),对外源性胰岛素不敏感,给予较大剂量胰岛素才能控制血糖,体重亦随之增加。

    高胰岛素血症与肥胖相互作用,形成恶性循环,对机体造成严重损害。但胰岛素所致肥胖与单纯性肥胖对健康的影响是不同的。普通肥胖是多种因素相互作用引起的综合征,其病因相当复杂。而医源性高胰岛素血症所致肥胖是可以控制和避免的。
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    大量临床研究表明,高浓度胰岛素与心血管疾病发病密切相关。研究结果表明,4小时持续静脉注射葡萄糖者血浆胰岛素水平、夜间心率及血压显著升高,提示持续的高胰岛素血症不但可破坏心脏自主神经的昼夜节律,还与原发性高血压的发病相关。有研究发现,伴发冠脉事件的2型糖尿病患者血清胰岛素水平显著升高,该组患者日均胰岛素用量多在30IU以上,且随胰岛素用量增加,冠脉事件发生率也随之增高,提示IR及外源性高胰岛素血症均可能是冠心病的重要危险因素。

    高浓度胰岛素对心血管具有直接损伤作用

    损伤内皮细胞(EC) EC是胰岛素损害血管效应的标靶。在高胰岛素血症和IR状态下,胰岛素介导的EC依赖性血管舒张作用受损,引起血管收缩。胰岛素激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是引起血管收缩和内皮素-1(ET-1)表达增高的关键步骤,同时拮抗磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)依赖的血管舒张作用。

    损伤血管平滑肌细胞(VSMC) 高胰岛素血症可促进VSMC由收缩表型转变为合成表型,后者常见脂滴和髓样结构,其收缩功能降低而分泌功能亢进。血管中膜VSMC的转型可能是动脉粥样硬化发病的关键步骤。合成型VSMC内酸性胆固醇酶活性较低,导致胆固醇在胞质内积聚,易形成肌源性泡沫细胞。高浓度胰岛素可通过多种途径发挥其促有丝分裂、促平滑肌细胞DNA合成以及刺激平滑肌细胞增殖和迁移的作用;还可刺激VSMC合成和释放ET-1,从而影响ET-1受体数目、亲和力,加强ET-1的促增殖作用,增加VSMC上低密度脂蛋白(LDL)受体的数目及活性,进一步促进VSMC转为合成型以及泡沫细胞的形成。
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    与脂质代谢紊乱相关 胰岛素可促进肝脏合成、分泌极低密度脂蛋白(VLDL),产生高甘油三酯(TG)血症。高胰岛素血症状态下,脂蛋白脂酶(LPL)对胰岛素刺激的反应减弱,使外周组织VLDL分解减少,产生以高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降、VLDL升高为特征的血脂代谢异常,高TG时由于胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用,可降低HDL-C,增加小而密LDL。研究显示,游离脂肪酸(FFA)参与了动脉粥样硬化的发生和发展,IR时胰岛素抑制脂肪组织的脂解作用,从而引致循环中FFA增多。IR时另一个特征性代谢异常是循环中非酯化脂肪酸(NEFA)增加,一些研究认为高浓度NEFA可引起氧自由基增加,从而增加一氧化氮(NO)的灭活,导致NO引起的血管舒张作用减弱。

    胰岛素治疗过程中需采取相应对策

    改善生活方式 限制每日热量摄入,坚持以健康饮食(低能量、高纤维食物)和运动(每周≥5天、每天快步走40分钟以上)为基础的生活方式干预治疗。
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    合理使用降糖药物 对于1型糖尿病患者,调整胰岛素剂量至合适范围;亦可服用二甲双胍,以减少胰岛素用量。

    对于2型糖尿病尤其是肥胖患者,应积极使用胰岛素增敏剂,首选二甲双胍加噻唑烷二酮类药物(TZD)。二甲双胍能够抑制内源性肝脏葡萄糖输出,并改善骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性,同时也是腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂。TZD如罗格列酮、吡格列酮等,其治疗机制与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)密切相关,可促进脂肪干细胞向成熟脂肪细胞分化,扩大脂肪储存空间,使脂肪回归到皮下脂肪细胞,促进腹内脂肪细胞凋亡;增加小脂肪细胞,减少大脂肪细胞的数量,增加细胞膜上胰岛素受体,同时减少FFA、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。由于小脂肪细胞对胰岛素反应性更强,因而更有利于促进葡萄糖摄取,增加胰岛素敏感性。TZD也可能通过脂联素激活AMPK,使机体由IR转化为胰岛素敏感状态。一项动物实验发现,经吡格列酮干预后,小鼠主动脉壁上沉积的脂质消退,血脂及胰岛素水平显著下降。
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    对于肥胖型2型糖尿病患者,胰岛素增敏剂联合胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂联合α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂联合胰岛素及高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂加胰岛素均是良好的组合。GLP-1受体激动剂有助于减少胰岛素治疗后产生的体重增加。

    胰岛素应尽量选择纯度高、抗原性小的人基因重组胰岛素或胰岛素类似物,并尽量以最低的剂量达到最佳的降糖效果。

    积极使用调脂药物 针对不同类型的血脂异常,可选用他汀或贝特类等调脂药物。只要能把血脂主要指标控制在目标范围,其心血管危险性将明显下降。2007版《中国成人血脂异常防治指南》把冠心病合并糖尿病定为极高危等级,糖尿病定为高危等级,LDL-C控制水平分别是<80mg/dl和<100mg/dl。(作者为上海第二军医大学长海医院内分泌科主任), 百拇医药