中药如何敲开加拿大药品注册的大门 ——探寻天士力在加拿大成功注册天然药品之路
天士力集团复方丹参滴丸和柴胡滴丸两个品种获得加拿大天然药品注册证书，这是第一家中国中药企业在西方发达国家自主申请、取得的自属批准文号，也是我国中药首次以药品身份进入西方国家医药主流市场，这一突破性进展，为我国中药企业进行中药国际注册提供了成功的范例——
中药企业如何进入加拿大进行天然药品注册，首先我们应该了解加拿大对药品是如何管理的，对天然药品的管理有什么样的政策法规，以及他们对天然药品的管理与其他国家有何不同，记者日前就此请教了有关专家。
加拿大对天然健康产品的管理
天然健康产品作为治疗性药品管理
在加拿大，医药产品由加拿大卫生部管理。加拿大卫生部设立有健康产品和食品局(Health Product and Food Branch)，简称HPFB，下设天然健康产品处，负责管理天然药品；另设有已上市健康产品处，负责协调监测所有已上市健康产品。
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加拿大将所有具有治疗性的物质列入“健康产品”的管制范畴，涵盖了化学药、天然健康产品(天然药)、生物药、医疗器械等产品范围。这些产品的上市销售都必须经过加拿大卫生部的上市前审评，以保证产品的安全性、质量和疗效，保证在加拿大民众中得到放心使用。
中药被归类于天然药品。与对化学药的监管原则类似，加拿大卫生部也系统规范了产品定义、范围、上市申请、临床试验、生产许可(GMP)、上市后监测等基本内容。天然药品(或传统药)的定义为：用于以下用途的物质或物质的混合物：1.人类疾病、紊乱、身体状况异常或相关症状的诊断、治疗、缓解和预防；2.人体器官功能恢复、纠正或改善，3.调节人体的器官功能，以维持或促进健康。天然药品范围包括，传统植物药、民族药、维生素、矿物质、氨基酸、脂肪酸、顺势疗法产品等。
天然药品注册过渡期到2009年底
专家介绍说，2004年前后，加拿大政府对天然药/植物药的管理开始发生积极变化，在2004年实施的《天然健康产品管理法规》中，首次将天然药/植物药纳入了天然药品的管理范畴，承认它们具有对某些非严重疾病的预防、治疗和症状缓解作用，建立了与化学药类似的上市申请、审查批准以及上市后监管等程序，从而在立法上正式确立了中药等此类产品的合法地位并实现了规范管理。
, 百拇医药
根据该法规，中药被定义为“用以诊断、治疗和预防疾病或维持或促进健康的、源于天然的物质”，这实际上明确承认了中药对疾病有预防和治疗的作用，以及其作为一种特殊治疗性产品的法律地位。
按照该法规要求，加拿大天然药品注册的过渡期截止到2009年底，所有在加拿大市场销售的此类产品都需在2010年1月1日以前向加卫生部提交申请，只有在通过审查并获得许可后才可上市。过渡期以后，未取得许可证书的中药产品将会被淘汰出加拿大市场。
三种途径可申请天然药品注册
据介绍，中药在加拿大申请天然药品有三种途径：专册申请、传统申请、非传统申请。
专册申请，又叫概略申请，类似于欧盟传统药的法规要求。加拿大卫生部为了便利部分天然产品的申请(尤其是加拿大当地市场经常使用的西方草药)，也启动了有关专论的简化申请程序，如产品已被列入加拿大卫生部为此制订的专论(如西方草药水飞蓟),则递交的文件要求会非常简化，而且获批周期非常快，在无重大申报缺陷的前提下，仅2个月即可获得加拿大卫生部的产品批准。加拿大卫生部对专论每年都会更新，据悉已有约100多种。目前，列入专论的中药产品还没有，但药材有当归、蒲公英等。
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传统申请，也叫传统功效申请。这一申请途径的前提是产品组方、制备过程和适应症必须具备50年以上的应用时间。这一申请无论是在申报周期、技术文件准备还是在申请难度上，要难于专论申请。在申报文件准备上，对产品疗效方面的申报资料相对灵活(加拿大卫生部认可产品的传统应用证据，如国内外临床研究数据、国家药典、第三方专家报告等)，但对产品的安全性和质量非常警觉，必须提供足以令他们信服的证据，才能获得产品的正式批准。
非传统申请，又叫现代功效申请。这一申请途径类似于化学新药的全套申请途径，但易于化学新药的申请。在产品审批过程中，除准备部分必要的申请文件以外，加拿大卫生部还会根据审评的需要，随时要求申报者递交产品药代动力学、药物相互作用等其他资料和试验，甚至要求申请者补充人体临床试验的研究。
无论是传统申请还是非传统申请，申报周期一般都会大于2年。
中药申请注册的必备条件
, 百拇医药
与对化学药的监管原则类似，加拿大卫生部系统规范了天然药产品上市申请、临床试验、生产许可(GMP)、上市后监测等基本内容，其中，安全性、疗效和质量是中药获得批准的重要前提。
安全性方面，需要提交产品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反应或使用风险信息、药理和毒理试验研究、与药品/食品相互作用的研究、药效学/药代动力学研究以及其他要求的安全性研究数据等。但是，药理和毒理试验研究、与药品/食品相互作用的研究、药效学/药代动力学研究三项内容不具强制性。
有效性方面，可提交五个证据级别的临床有效性数据；是否需要开展临床研究则取决于产品的申报途径和递交的证据级别(如非传统申请)。
质量方面，包括对原材料(药材)、中间产物和最终制剂的质量控制三个方面，均需遵循或参照ICH和世界卫生组织等有关质量技术指南要求和标准)。
对GMP的要求，包括产品生产、标签、包装和进口4个方面，涵盖了GMP的各项技术要求；获得场地许可(GMP)是产品能够合法上市的前提；认可PIC/S成员国的GMP证书或经审核许可的第三方GMP现场审查结果，可免去现场检查环节。就是说，GMP现场审核不具有强制性。
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天士力的成功实践
据介绍，加拿大新法规实施后，目前传统药(植物药)申请获得的成功率很低，仅有约14%，大多数产品由于安全性等原因被拒。天士力的成功经验尤为可贵。
天士力研发人员介绍，天士力的两个品种是在递交了大量的安全性、有效性和质量证据以后，经过加拿大卫生部的严格评审获得批准的。这两个品种，鉴于所涉及的药材，无论是单味药丹参、三七、柴胡，还是中药复方产品，都没有被加拿大卫生部纳入专论，因此只能尝试采取传统申请的注册途径。
研发人员说，“对50年传统使用年限异常关注，这是加拿大出于产品安全性方面考虑。”复方丹参滴丸的研制上市仅有10余年的历史，而以丹参、三七和冰片组方的历史约30年(最早见于1975年复方丹参片的研发)，仍不能满足50年的要求。怎么办？
“我们这次申报突破了法规中要求的‘申报品种应具备50年以上传统应用年限’这一重大的法规障碍，示范性地证实了即使对于不能满足50年规定年限的中药品种，依然有通过这一途径递交申请并获得上市的可能。我们的做法是，大量沟通，提供充足的科学证据，证明产品的安全有效性。”研发人员说。
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他们可供借鉴的经验还有：
采用大量国内外发表的文献以及内部研究资料等充足可靠的数据，向加拿大药政当局佐证产品良好的临床应用记录，打消了审评官员们对这两个品种之前从未有在加拿大上市的安全性和疗效顾虑，使他们同意免去了补充临床试验这一不合理要求，避免了申报弯路，提高了申报成功率。以复方丹参滴丸的申请为例，自1994年上市以来，由医生自发完成或天士力发起的临床研究已达数百项，研究中涉及到数万名实验患者，发表文献已有上千篇，足以满足加拿大法规要求提交的各类证据。
在两个品种的质量审评上，加拿大卫生部对产品生产过程的标准化，批次间稳定性、活性成分含量、重金属、农残和微生物等质量控制的许多方面都沿用了西方草药甚至化学药的标准要求。对此，研发人员表示，“在充分进行申报沟通的基础上，法规的灵活应用和技术文件精心准备，为克服这些障碍奠定了良好基础。”
“在申报过程中，与加拿大卫生部进行积极的药政和技术方面的沟通非常重要，通过大量的申报接触、沟通、探讨和交流，不但可从中了解审评官员对中药技术评审的一些观点，也使他们更多地认识和理解了中药，尤其是复方中药与化学药和西方草药存在的一些客观差异和特殊性。”
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研发人员认为，只要申报策略、途径和方法选择得当，我国一些研究基础好，有申报优势的中药品种是完全有能力突破和跨越那些长期以来被视作“不可逾越”的国际注册和技术壁垒，成功取得药品注册的。
中药进入加拿大的优势
据了解，目前，西方许多国家都建立了植物药管理政策和法规，但各国的管理还有很大的差别。比如美国，根据1994年美国国会通过的《饮食补充剂健康和教育法令》(DSHEA)，这类产品被统称为饮食补充剂进行管理，包括的范围较广，有植物药、维生素、矿物质、氨基酸等，但这类产品不可以有治疗性声明。又如欧盟，根据2004年颁布的《欧盟传统草药注册程序指令》，这类产品被作为传统植物药管理，范围较窄，只包括传统植物药，可以有治疗性声明(现代医学声明)。凡有使用30年记录的可以直接通过简易注册程序进行上市前审批。欧盟将在2011年4月1日前实现对这类产品的统一监管。
而加拿大是将这类产品作为天然药品(按OTC管理)，产品范围较宽泛，治疗性声明可以接受中医适应症，并可纳入自费/或商业保险。同时，在过渡期内申请的产品可免交产品申请费、GMP现场审核不具有强制性。
这一举措提高了天然药品市场准入的技术和标准门槛，严格了上市前审批，管理更严格更规范了，改变了传统药品以往在加拿大市场混乱的监管状态。据加拿大天然制品行业协会(NAPPA)统计，自2004年法规实施至2008年5月，已经有超过2万种天然健康产品由于不能遵从法规要求被迫撤出该国市场。2010年后，还会有一大批不符合法规要求的产品被淘汰。
进行国际天然药品注册政策与中药国际注册管理研究的有关专家认为，加拿大对天然药品的规范管理，给加拿大植物药/中药市场带来了很大的影响，不仅给中药未来的生存和发展带来了严峻挑战，也带来了新的机遇。, 百拇医药(张东风)
中药企业如何进入加拿大进行天然药品注册，首先我们应该了解加拿大对药品是如何管理的，对天然药品的管理有什么样的政策法规，以及他们对天然药品的管理与其他国家有何不同，记者日前就此请教了有关专家。
加拿大对天然健康产品的管理
天然健康产品作为治疗性药品管理
在加拿大，医药产品由加拿大卫生部管理。加拿大卫生部设立有健康产品和食品局(Health Product and Food Branch)，简称HPFB，下设天然健康产品处，负责管理天然药品；另设有已上市健康产品处，负责协调监测所有已上市健康产品。
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加拿大将所有具有治疗性的物质列入“健康产品”的管制范畴，涵盖了化学药、天然健康产品(天然药)、生物药、医疗器械等产品范围。这些产品的上市销售都必须经过加拿大卫生部的上市前审评，以保证产品的安全性、质量和疗效，保证在加拿大民众中得到放心使用。
中药被归类于天然药品。与对化学药的监管原则类似，加拿大卫生部也系统规范了产品定义、范围、上市申请、临床试验、生产许可(GMP)、上市后监测等基本内容。天然药品(或传统药)的定义为：用于以下用途的物质或物质的混合物：1.人类疾病、紊乱、身体状况异常或相关症状的诊断、治疗、缓解和预防；2.人体器官功能恢复、纠正或改善，3.调节人体的器官功能，以维持或促进健康。天然药品范围包括，传统植物药、民族药、维生素、矿物质、氨基酸、脂肪酸、顺势疗法产品等。
天然药品注册过渡期到2009年底
专家介绍说，2004年前后，加拿大政府对天然药/植物药的管理开始发生积极变化，在2004年实施的《天然健康产品管理法规》中，首次将天然药/植物药纳入了天然药品的管理范畴，承认它们具有对某些非严重疾病的预防、治疗和症状缓解作用，建立了与化学药类似的上市申请、审查批准以及上市后监管等程序，从而在立法上正式确立了中药等此类产品的合法地位并实现了规范管理。
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根据该法规，中药被定义为“用以诊断、治疗和预防疾病或维持或促进健康的、源于天然的物质”，这实际上明确承认了中药对疾病有预防和治疗的作用，以及其作为一种特殊治疗性产品的法律地位。
按照该法规要求，加拿大天然药品注册的过渡期截止到2009年底，所有在加拿大市场销售的此类产品都需在2010年1月1日以前向加卫生部提交申请，只有在通过审查并获得许可后才可上市。过渡期以后，未取得许可证书的中药产品将会被淘汰出加拿大市场。
三种途径可申请天然药品注册
据介绍，中药在加拿大申请天然药品有三种途径：专册申请、传统申请、非传统申请。
专册申请，又叫概略申请，类似于欧盟传统药的法规要求。加拿大卫生部为了便利部分天然产品的申请(尤其是加拿大当地市场经常使用的西方草药)，也启动了有关专论的简化申请程序，如产品已被列入加拿大卫生部为此制订的专论(如西方草药水飞蓟),则递交的文件要求会非常简化，而且获批周期非常快，在无重大申报缺陷的前提下，仅2个月即可获得加拿大卫生部的产品批准。加拿大卫生部对专论每年都会更新，据悉已有约100多种。目前，列入专论的中药产品还没有，但药材有当归、蒲公英等。
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传统申请，也叫传统功效申请。这一申请途径的前提是产品组方、制备过程和适应症必须具备50年以上的应用时间。这一申请无论是在申报周期、技术文件准备还是在申请难度上，要难于专论申请。在申报文件准备上，对产品疗效方面的申报资料相对灵活(加拿大卫生部认可产品的传统应用证据，如国内外临床研究数据、国家药典、第三方专家报告等)，但对产品的安全性和质量非常警觉，必须提供足以令他们信服的证据，才能获得产品的正式批准。
非传统申请，又叫现代功效申请。这一申请途径类似于化学新药的全套申请途径，但易于化学新药的申请。在产品审批过程中，除准备部分必要的申请文件以外，加拿大卫生部还会根据审评的需要，随时要求申报者递交产品药代动力学、药物相互作用等其他资料和试验，甚至要求申请者补充人体临床试验的研究。
无论是传统申请还是非传统申请，申报周期一般都会大于2年。
中药申请注册的必备条件
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与对化学药的监管原则类似，加拿大卫生部系统规范了天然药产品上市申请、临床试验、生产许可(GMP)、上市后监测等基本内容，其中，安全性、疗效和质量是中药获得批准的重要前提。
安全性方面，需要提交产品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反应或使用风险信息、药理和毒理试验研究、与药品/食品相互作用的研究、药效学/药代动力学研究以及其他要求的安全性研究数据等。但是，药理和毒理试验研究、与药品/食品相互作用的研究、药效学/药代动力学研究三项内容不具强制性。
有效性方面，可提交五个证据级别的临床有效性数据；是否需要开展临床研究则取决于产品的申报途径和递交的证据级别(如非传统申请)。
质量方面，包括对原材料(药材)、中间产物和最终制剂的质量控制三个方面，均需遵循或参照ICH和世界卫生组织等有关质量技术指南要求和标准)。
对GMP的要求，包括产品生产、标签、包装和进口4个方面，涵盖了GMP的各项技术要求；获得场地许可(GMP)是产品能够合法上市的前提；认可PIC/S成员国的GMP证书或经审核许可的第三方GMP现场审查结果，可免去现场检查环节。就是说，GMP现场审核不具有强制性。
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天士力的成功实践
据介绍，加拿大新法规实施后，目前传统药(植物药)申请获得的成功率很低，仅有约14%，大多数产品由于安全性等原因被拒。天士力的成功经验尤为可贵。
天士力研发人员介绍，天士力的两个品种是在递交了大量的安全性、有效性和质量证据以后，经过加拿大卫生部的严格评审获得批准的。这两个品种，鉴于所涉及的药材，无论是单味药丹参、三七、柴胡，还是中药复方产品，都没有被加拿大卫生部纳入专论，因此只能尝试采取传统申请的注册途径。
研发人员说，“对50年传统使用年限异常关注，这是加拿大出于产品安全性方面考虑。”复方丹参滴丸的研制上市仅有10余年的历史，而以丹参、三七和冰片组方的历史约30年(最早见于1975年复方丹参片的研发)，仍不能满足50年的要求。怎么办？
“我们这次申报突破了法规中要求的‘申报品种应具备50年以上传统应用年限’这一重大的法规障碍，示范性地证实了即使对于不能满足50年规定年限的中药品种，依然有通过这一途径递交申请并获得上市的可能。我们的做法是，大量沟通，提供充足的科学证据，证明产品的安全有效性。”研发人员说。
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他们可供借鉴的经验还有：
采用大量国内外发表的文献以及内部研究资料等充足可靠的数据，向加拿大药政当局佐证产品良好的临床应用记录，打消了审评官员们对这两个品种之前从未有在加拿大上市的安全性和疗效顾虑，使他们同意免去了补充临床试验这一不合理要求，避免了申报弯路，提高了申报成功率。以复方丹参滴丸的申请为例，自1994年上市以来，由医生自发完成或天士力发起的临床研究已达数百项，研究中涉及到数万名实验患者，发表文献已有上千篇，足以满足加拿大法规要求提交的各类证据。
在两个品种的质量审评上，加拿大卫生部对产品生产过程的标准化，批次间稳定性、活性成分含量、重金属、农残和微生物等质量控制的许多方面都沿用了西方草药甚至化学药的标准要求。对此，研发人员表示，“在充分进行申报沟通的基础上，法规的灵活应用和技术文件精心准备，为克服这些障碍奠定了良好基础。”
“在申报过程中，与加拿大卫生部进行积极的药政和技术方面的沟通非常重要，通过大量的申报接触、沟通、探讨和交流，不但可从中了解审评官员对中药技术评审的一些观点，也使他们更多地认识和理解了中药，尤其是复方中药与化学药和西方草药存在的一些客观差异和特殊性。”
, http://www.100md.com
研发人员认为，只要申报策略、途径和方法选择得当，我国一些研究基础好，有申报优势的中药品种是完全有能力突破和跨越那些长期以来被视作“不可逾越”的国际注册和技术壁垒，成功取得药品注册的。
中药进入加拿大的优势
据了解，目前，西方许多国家都建立了植物药管理政策和法规，但各国的管理还有很大的差别。比如美国，根据1994年美国国会通过的《饮食补充剂健康和教育法令》(DSHEA)，这类产品被统称为饮食补充剂进行管理，包括的范围较广，有植物药、维生素、矿物质、氨基酸等，但这类产品不可以有治疗性声明。又如欧盟，根据2004年颁布的《欧盟传统草药注册程序指令》，这类产品被作为传统植物药管理，范围较窄，只包括传统植物药，可以有治疗性声明(现代医学声明)。凡有使用30年记录的可以直接通过简易注册程序进行上市前审批。欧盟将在2011年4月1日前实现对这类产品的统一监管。
而加拿大是将这类产品作为天然药品(按OTC管理)，产品范围较宽泛，治疗性声明可以接受中医适应症，并可纳入自费/或商业保险。同时，在过渡期内申请的产品可免交产品申请费、GMP现场审核不具有强制性。
这一举措提高了天然药品市场准入的技术和标准门槛，严格了上市前审批，管理更严格更规范了，改变了传统药品以往在加拿大市场混乱的监管状态。据加拿大天然制品行业协会(NAPPA)统计，自2004年法规实施至2008年5月，已经有超过2万种天然健康产品由于不能遵从法规要求被迫撤出该国市场。2010年后，还会有一大批不符合法规要求的产品被淘汰。
进行国际天然药品注册政策与中药国际注册管理研究的有关专家认为，加拿大对天然药品的规范管理，给加拿大植物药/中药市场带来了很大的影响，不仅给中药未来的生存和发展带来了严峻挑战，也带来了新的机遇。, 百拇医药(张东风)