打好工艺研究基石 ——专家热议提高中药注射剂质量和安全策略
 |
中药注射剂是我国独创的新剂型，一度是新药研发的热点，但由于其本身存在化学成分复杂、有效成分不明确、生产工艺落后、质量标准欠缺等问题，不良反应/事件逐年增加。5月23~24日，由中国药学会举办的“中药注射剂研究与使用热点问题论坛”在北京举行，来自全国各地医院以及药品生产、研发和质量检验等单位的200余位代表就中药注射剂的质量控制、再评价、不良反应及安全性等议题展开了热烈研讨。国内相关领域著名专家表示，加强中药注射剂的应用基础研究，特别是深入研究其处方工艺、制剂工艺、提取工艺、精制工艺等生产工艺，对减少不良事件、确保安全性大有裨益。
中国药品生物制品检定所林瑞超教授表示，目前我国中药注射剂质量控制的现状不容乐观，其中一个重要问题是工艺相对落后。他谈到，我国现有中药注射剂的主流制备工艺包括：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法和综合法，还有一些工艺属于保密的范畴。仅仅经过上述几种简单的提取、精制工艺来制备中间体，最后制成化学成分复杂的中药注射剂，其合理性需要进行再评价。
, 百拇医药
林瑞超认为，一方面，由于制备中药注射剂所使用的各种药材所含的有效成分往往性质不同，如果按一种方法提取、精制，就有可能损失某些有效成分，或者由于配伍上的问题，使提取成分之间产生相互作用，从而影响成品的质量和疗效；另一方面，对于有效成分已经明确的中草药，其提取方法及制备工艺基本不成问题，但要制成最终的中药注射剂，其制剂工艺中有效成分的溶解度、稳定性、澄明度、鞣质，蛋白质或聚合物去除等问题仍是一个难点。
中国科学院院士、上海中医药大学校长陈凯先在阐述中药注射剂的不良反应时谈到，制备工艺简单是其原因之一，如水提醇沉、灭菌措施不合理；制剂不合理，药效成分对光、热、溶剂的稳定性差等。他认为，中药注射剂不良反应的根源在于不可控的杂质导致过敏反应，和药效成分本身大多并不相关，而杂质的生成与生产工艺存在密切关系。
“在中药注射剂制备工艺方面，有些企业重视程度不够，投入研究的财力、人力不足，研究水平不高，对有效成分不清楚，处方、提取和除去目标不明确；许多注射剂工艺特别复杂，由于研究不够深入，工艺较粗糙，致使参数不明确，成分不清。”国家药典委员会副秘书长周福成在剖析中药注射剂存在的10个问题时也表明了对生产工艺现状的担忧。
, 百拇医药
引发问题值得关注
中国药品生物制品检定所副所长、国家药品不良反应监测中心主任金少鸿教授在会上详细介绍了近年来中药注射剂质量和不良反应关系研究的进展，而这些研究结论恰恰证明了生产工艺对保证中药注射剂的安全具有至关重要的作用。
案例一：鱼腥草类注射液
至2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草类注射液的不良反应报告近5500份，其中静脉注射病倒报告总数4455份，严重病例报告216份，过敏性休克113例，死亡31例。
金少鸿教授说，初步分析发现：无论是从鱼腥草植物提取的新产品(水蒸气蒸馏)，还是化学全合成的产品，在临床上都能引发严重不良反应，且各制剂中的助溶剂——辅料聚山梨酯80是主成分的5～10倍。通过对临床具体病例的分析发现，含鱼腥草成分的注射液在临床上发生严重不良反应基本是因为静脉给药引起，且基本上都是发生在首次使用时，这与一般常见的抗原-抗体介导的过敏反应有所不同。随后他们又进行了一系列研究，结果表明：鱼腥草本身(植物提取的鲜草油或干草油和全化学合成的新鱼腥草素钠)均不会引发豚鼠和犬的阳性反应，而辅料聚山梨酯80却能引发，并存在一定的量效关系，而且与辅料质量优劣不相关。这些结果都说明，鱼腥草类注射剂中的助溶辅料聚山梨酯80是导致不良反应发生的关键物质。
, http://www.100md.com
案例二：香丹、丹参注射液
2004~2008年，国家药品不良反应监测中心共收到丹参注射液不良反应11000例(死亡17例)，香丹注射液7800例(死亡14例)主要表现以过敏性休克和严重皮肤黏膜、呼吸系统损害以及其他全身过敏样反应。
金少鸿教授首先分析了香丹注射液的生产工艺。降香药用成分为挥发油，采用水蒸气蒸馏，饱和水溶液入药；丹参采用水煮醇沉法三次(75%、85%、80%)提取，上清液入药。在水煮醇沉这个过程中如果沉淀不完全，则植物中大分子抗原物质可能会带入注射液。将香丹注射液进行超过滤后可以看到分离为两部分的样品：深棕色的主要是分子量10000以上的截留部分，浅黄色的主要是分子量10000以下的滤过部分。而以酶联免疫法检测31个生产厂家的197批香丹注射液中的高分子抗原活性物质发现：高于0.25微克/毫升(检出限)的占14.2%，而高于1.0微克/毫升(定量限)的占3.6%。这说明，以目前的生产工艺，去除注射液中高分子抗原性物质的随机性较大。香丹注射液中含有来自丹参的高分子抗原性物质不是个别现象，不同生产企业间的产品所含高分子抗原性物质的量有较大差异，即便同一生产企业不同批次间高分子抗原性物质的量差异也较大。同时，以豚鼠进行的动物实验呈阳性过敏反应。
, http://www.100md.com
金少鸿教授说，由此可以得出如下结论：香丹(丹参)注射液中含有高分子抗原物质，且来源于丹参提取工艺，其可与丹参相关的抗体发生抗原-抗体反应，引发动物的速发型过敏反应。
改进工艺确保质量
对于如何从工艺上改进中药注射剂的生产，以保证安全性，参会的专家纷纷建言献策。
陈凯先院士强调：“明确有效成分及安全性因素为导向的原料精制及制剂工艺技术是提高疗效与安全性的有力手段。”如可加强常用赋形剂、助溶剂与中药注射剂成分相互作用与过敏反应的相关性研究。周福成也强调，必须确保生产工艺科学、合理、稳定；对老品种生产工艺应正确引导，合理优化；倡导提高半成品质量控制，以半成品投料生产中药注射剂。
金少鸿教授则根据研究的具体品种给出建议。他说，对于鱼腥草类注射剂，生产企业应从效益与风险两方面来考虑是否必须使用聚山梨酯80作为助溶剂，为保证用药安全，生产企业可改用其他安全性高的助溶剂来生产鱼腥草类静脉注射液。若生产企业仍想继续生产静脉注射鱼腥草类注射剂，则应研究制定可有效保证其产品安全有效的生产工艺和质量标准，并经动物验证和临床验证。如鱼腥草的有效成分是癸酰乙醛，鱼腥草注射液应设立测定癸酰乙醛含量的方法和指标，而不是检测指标性成分甲基正壬酮；新鱼腥草素钠是一个不稳定化合物，必须建立一个保证其稳定的处方；同时，要寻找一个无毒有效的助溶剂。
, 百拇医药
金少鸿教授还强调，肌注用鱼腥草注射液装量少，且聚山梨酯80不直接进入静脉，临床上不良反应也较少见，故经过生产厂申请、现场考核、质量标准复核、样品检验、修改说明书等步骤，2007年已开始恢复几个厂的肌注鱼腥草注射液的生产。但生产企业仍需改进工艺，制定有效成分癸酰乙醛的含量测定方法和指标，以保证鱼腥草的抗病毒效果。
香丹(丹参)注射液采用水煮醇沉工艺提取生成的高分子物质可能导致不良反应，对其他采用该工艺生产的中药注射剂的安全性评价，金少鸿教授也提出一些设想：如建立抗体库，研究建立体内测定水煮醇沉物抗原性的动物模型，确证残留高分子杂质具有抗原性，建立测定中药注射剂中可能残留的高分子抗原的ELISA方法和标准化试剂盒，协助企业改进工艺，提高质量，消除安全隐患。
“工艺技术创新和研制新型中药注射剂是中药注射剂二次开发的必由之路”，林瑞超教授认为，加快提高工艺技术水平是当务之急：如水针改粉针、冷冻干燥技术、微孔滤膜技术、超滤等现代先进技术的应用；乳浊液型、混悬液型注射液的开发应用，缓释、控释和靶向制剂等新型中药注射剂的研究。
“科学、有效地控制中药注射剂的质量，避免中药注射剂的不良反应/事件，应从加强中药化学物质基础研究，建立更为严格的质量标准，在生产中推广现代工艺技术，在临床中注意在中医理论指导下合理使用，建立中药注射剂再评价机制等方面入手。”会上，专家的观点最终汇成这样的共识。, http://www.100md.com(白毅)