不仅仅为应对“流感大流行”
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研制生产甲型H1N1流感疫苗——
□本报记者 赵玲
WHO(世界卫生组织)总干事陈冯富珍6月11日宣布把甲型H1N1流感警戒级别升至6级，她表示，这意味着21世纪的首次“流感大流行”已经到来。但WHO同时强调，“流感大流行”主要指的是病毒传播范围，而并不意味着病毒的毒性或者疾病的严重程度发生了明显变化。甲型H1N1流感仍然可防可控。
众所周知，流感流行时，接种疫苗是最有价值的保护手段之一。当前，我国甲型H1N1流感疫苗的研制生产处于何种阶段？我国流感疫苗的生产能力如何？甲型H1N1流感疫苗的研制生产将对我国流感疫苗的生产储备及技术方面产生哪些影响？带着这些问题，本报记者采访了忙碌在疫苗研制、生产一线的工作人员和监管人员。
甲型H1N1流感疫情暴发以来，与流感疫苗研发、生产有关的监管部门和企业的人员就像“上紧了发条”，很多人已记不清开过多少次专家会议，组织过多少次协调会。他们正面对着一场“惟一能确定的就是不确定性”的“战役”。
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在20世纪，世界上发生了三次“流感大流行”，最近的一次发生在1968年。当前，虽然科学家们组成了全球监测网络，可以监测每年新变异的流感病毒，但却无法预测，这些流感病毒中哪个会引发大流行，以及何时来，何时走。如何应对甲型H1N1流感流行过程中的多种挑战和变化，是对各国防控体系的一大考验。
毒株到来前的紧张准备
甲型H1N1流感刚出现时被称为人感染猪流感，甲型H1N1病毒有着猪流感的基因片断、人流感的基因片断、禽流感的基因片断的联合，是一种新型的流感病毒，也有专家把它比喻为一辆“拼装车”。它是病毒的重新组建，因此人体对它基本没有什么抵抗力，很容易在人际之间出现大流行。今年4月下旬以来，WHO不断就甲型H1N1流感发出警告，全世界都在监控着这个病毒的发展,我国在流感毒株到来的过程中也在做着各方面的积极准备。
4月28日，国务院总理温家宝主持召开国务院常务会议，明确“加强人感染猪流感传播模式和疫苗、快速诊断、临床治疗方法等防治技术研究，提升科学防治能力和水平。”
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4月29日，WHO连夜召开发布会，宣布将疫情警告级别提高到5级。国家食品药品监管局在4月30日发出通知，要求做好相关防控工作，明确要制定完善防控用药品、医疗器械的申报、审评、检验、检测等各环节应急预案。
在国家食品药品监管局药品注册司5月初组织召开的“甲型H1N1型流感疫苗生产讨论会”上，国内11家流感疫苗生产企业的相关负责人就甲型H1N1流感疫苗的生产能力、与WHO沟通渠道等进行了讨论，会上还统计了全部企业的流感疫苗生产能力。据了解，我国流感疫苗年生产能力为3.6亿剂。
5月9日，国家食品药品监管局副局长吴浈带队赴北京科兴生物制品有限公司(以下简称北京科兴)了解大流行流感疫苗研发及生产准备情况。
5月12日以来，国家局又组织召开了甲型H1N1流感疫苗专家研讨会，并几次派出人员和队伍，到多家流感疫苗生产企业进行调研，研究讨论产能瓶颈及生产资源协调等相关工作。
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6月2日，国家局下发通知，要求各相关流感疫苗生产企业切实做好甲型H1N1流感疫苗生产准备工作，应及时与世界卫生组织进行联系，获取毒株以备需要。
国家局药品注册司生物制品处处长尹红章告诉记者：“我们积极推动疫苗研发进展，并督促企业做好相关生产资源的调配准备。”
“我们也非常关注疫苗的相关进展，一直和WHO在美国和英国的实验室保持着密切联系”，来自华兰生物工程股份有限公司(以下简称华兰生物)的常务副总经理范蓓介绍说，“4月底华兰生物投资了7000万元，扩建流感疫苗前孵化车间。”
另据记者了解，作为全国最大的流感疫苗生产企业，华兰生物在太行山腹地建立了种蛋生产基地，引进美国海兰白鸡种，从源头上保证了原料鸡胚的供应和质量。5月中旬，华兰生物的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗项目还获得了河南省科技厅立项。
北京科兴是国际流感疫苗供应行动组(IVS)的成员，这个组织的成员间可共享与疫苗研发生产相关的信息和资料。北京科兴是目前我国惟一具备大流行流感疫苗生产资质的企业。甲型H1N1流感暴发后，北京科兴与该组织成员间保持着密切的信息沟通。“原来一周沟通一次，后来有时两三天就交流一次，保证在第一时间了解世界最新疫苗研制动态和疫情趋势。”北京科兴总经理尹卫东说。
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同时，北京科兴启动了内部的甲型H1N1流感疫苗生产预案，成立了信息收集、国际联络、毒株联系、疫苗原材料采购、质控和质检等小组，并要求每个小组成员24小时开机。
通常，从最初识别出大流行的流感毒株到第一剂疫苗上市，需要5~6个月。由于疫苗生产对安全性的要求极高，各国的疫苗生产均须在WHO整个流感行动计划的框架下进行。5月27日，WHO确定了甲型H1N1流感疫苗生产用毒株。
6月3日傍晚，华兰生物从英国生物制品检定所获得了甲型H1N1流感疫苗生产用毒株，华兰生物成为我国首家取得这一毒株的疫苗生产企业。受此影响，6月4日，华兰生物早盘以涨停开盘。但股市上盲目追捧的背后则是华兰生物公告中明确谨慎的态度：公司生产甲型H1N1流感疫苗尚需国家食品药品监管局批准。鉴于未来甲型H1N1流感疫情发展存在不确定性，该公司流感疫苗生产规模、销售情况尚无法预计。
一直在和时间赛跑
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“我们在前期已做了大量的工作，国家科技部、发改委、卫生部等部门对疫苗研发工作同样非常重视。”尹红章说，“实际上从2005年开始，世界各国都在开始采取措施增强本国防控流感的能力，其中最重要的一项工作就是流感疫苗产能的建设。我国政府部门投入了相当大的资金，支持相关企业扩建厂房、增加生产线。目前我国有11家疫苗生产企业，全世界一共是32家。我国的疫苗生产企业不仅承担本国的生产任务，还可能在一定范围内履行WHO分配的职责。”
此次我国华兰生物从WHO发放毒株到拿到毒株用了约一周的时间。对此，尹红章说，早在2005年，国家局就帮助我国的流感疫苗生产企业与WHO建立了直接沟通的渠道。WHO一旦发放毒株，会在第一时间与国内的生产企业直接取得联系，而无需通过中国药品生物制品检定所中转，这为企业节省了半个月～1个月的宝贵时间。
6月8日下午，由美国疾病预防控制中心和英国生物制品检定所提供的，为WHO认定的甲型H1N1流感疫苗株相继运送到北京，这些疫苗株被立即发往相关疫苗生产企业。相关企业可以用其已有的流感疫苗原型工艺来进行生产。当晚8点，甲型H1N1流感疫苗生产用毒株送抵北京科兴，北京科兴的毒株种子批制备工作随即启动。该公司表示，有望于7月底生产出首批疫苗，并进一步完善和验证已有技术路线和免疫程序、剂量选择的临床试验。
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据了解，尹卫东说：“早在2004年，我们在面对禽流感时,并不只针对人感染禽流感这种疾病进行研究。我们知道流感病毒的特性就是可能变异,病毒易在不同宿主间混合感染、变异,通过基因重组形成新病毒。因此，我们还注重为将来可能流行的其他毒种、毒株做好技术储备。”
尹卫东认为，经历了几年的研究,企业具备了相应的生产设备、原材料、科研人员和检验人员，多年来打下的基础现在都可以派上用场。目前，北京科兴已具有年产2000万~3000万剂疫苗的生产能力。
北京科兴表示，将本着“疾病防控应急，但疫苗的生产和质量决不应急”的质量原则组织生产。将以生产在线控制、质量专项检定控制和全方位质量监督控制三线并行对疫苗的生产实施质量管理，在驻厂监督员和中检所批签发同步检验的指导和支持下，确保疫苗生产的顺利进行。
6月13日，华兰生物完成了甲型H1N1流感疫苗生产的重要一步：建立起了三级毒种库，也就是已有了疫苗生产的“种子库”。“大约经过半个月左右时间就可生产出首批疫苗，然后通过动物实验、无菌实验等各项检查来检定疫苗的安全有效性，以决定是否进行临床实验。”华兰生物总经理林小军说。
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华兰生物预计，6月下旬可生产出第一批疫苗，如果一切顺利，9月初可获得生产文号，进行批量生产。据悉，一些东南亚国家也在与华兰生物联系，希望订购甲型H1N1流感疫苗。
另据林小军介绍，近几年来，华兰生物将每年销售收入的5%~10%用于研发新产品，生产设备及工艺过程控制也实现了全自动化——从鸡胚接种、鸡胚尿囊收获、废胚处理都是自动化控制，全年最大产能为1.6亿剂单型流感疫苗。同时，该公司在冷链运输方面建立了30个低(常)温冷库和高位立体货架仓库，配备了十余辆运输冷藏车。“这些投入和积累都增强了我们应对甲型H1N1流感的信心。”林小军表示。
记者了解到，目前，大连雅立峰生物制药有限公司、浙江天元生物药业股份有限公司等流感疫苗生产企业也都处在紧张的疫苗研制和生产过程之中。
为未来积蓄力量
6月4日，在“应对甲型H1N1流感联防联控机制科技组”倡议下，11家流感疫苗企业和中国生物技术集团公司、中国药品生物制品检定所等科研机构在北京成立了“流感疫苗技术创新战略联盟”，对新疫苗的生产工艺和关键技术进行产学研联合攻关。在应急状态下，需要完成大量疫苗生产时，将由各企业进行协同生产。联盟单位承诺“把甲型H1N1流感疫苗的应急生产储备作为社会责任而不是商业机会”。
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另据了解，甲型H1N1流感疫苗将作为战略储备。目前,甲型H1N1联防联控工作机制专家委员会已成立了疫苗专家指导组，对甲型H1N1流感疫苗的研发、生产以及将来的接种策略进行研究。
6月8日，尹红章在国家食品药品监管局举行的例行新闻发布会上表示，中国将鼓励和推动疫苗生产企业加速推进甲型H1N1流感疫苗的研制生产。“目前如果11家企业获得了毒株，都可以申请甲型H1N1流感疫苗的研制甚至去申报生产。”尹红章认为，通过此次应对甲型H1N1流感，我国流感疫苗技术研制能力、整体生产水平将会得到加强和提高。
国家食品药品监管局新闻发言人颜江瑛也认为，目前处于应急状态下，各方面在积极着手进行甲型H1N1流感疫苗的研制和生产工作，但是我们工作的眼光还会放得更远一些，就是为应对今后可能出现其他的流感大流行，做好相应的疫苗技术储备和产能储备等一系列工作。她同时也表示，我国已经建立甲型H1N1流感疫苗生产和检验联动机制，设立特别审批程序，保障在提高速度的同时，程序不减少、标准不降低。国家食品药品监管局会协调各相关部门，对甲型H1N1流感疫苗的研发、生产、检验、流通、使用等环节进行全程监管。
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尹红章还表示：“一般来说，流感病毒在人际之间传播过程中是不断发生变异的，有一个量变到质变的过程。现在研制的甲型H1N1流感疫苗到时候是否有效，要看变异以后的毒株和它现在的毒株互相之间的交叉保护水平有多高。也就是说，要看目前疫苗在人体接种后产生的血清抗体，能否对变异后病毒的攻击产生保护作用。届时，研发部门将视情况采取进一步的措施。”
颜江瑛认为，我国已形成了一个疫苗科学研究的联合工作机制，这个工作机制不仅仅针对这一次的甲型H1N1流感。如果病毒在不断的变异，那么我们防控手段、疫苗的研制和生产就会做相应的调整、应对。她还表示，我国现有的11家流感疫苗生产企业经过多年的研制和生产，也具备了一定的实力。他们和研究机构一起，做了很多病毒变异方面的追踪监测及研究工作。国家局在疫苗的审评审批方面也有比较成熟的工作机制。所有这些工作机制将共同来应对甲型H1N1流感及以后可能会遇到的流感。
据了解，根据我国甲型H1N1流感防控形势的要求，党中央、国务院都制订了相应的各阶段的目标，其中就有要保证在今年国庆节前我国拥有随时批量生产甲型H1N1流感疫苗的能力。对此，尹红章表示：“在依法、科学的前提下，我们要充分发挥企业以及相关部门的积极性，在9月30号之前，我们一定能够完成党中央、国务院所布置的各项联防联控工作。”
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图为华兰生物工程股份有限公司总经理林小军在检查甲型H1N1流感疫苗生产用毒株。 本报记者 赵玲 摄
记者手记
疫苗是将病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、灭活等方法制成的用于疾病预防的制品。老百姓的通俗说法是“去了毒性的病毒”。可以说，疫苗本身的制作就是一个病原微生物取舍的过程。在采访甲型H1N1流感疫苗研制生产的过程中，记者也联想到一些取舍和平衡的关系。
利与义的平衡。翻开防治传染性疾病的历史，我们会看到，一些疫苗等药物的专利权及其使用权的问题阻碍了发达国家与发展中国家的联手合作。在此次应对甲型H1N1流感的过程中，在各国疫苗生产能力极不平衡的情况下，WHO官员曾与30家全球制药巨头代表会面，呼吁制药企业届时捐出一定数量疫苗或者相应降低药价等方式给予穷国援助。这是在呼吁一种相对的平衡。药企的专利权以及合法利益必须受到尊重和保护，但在疫情逼近、挽救生命的时候，药品的可获得性也在诘问企业的人道主义精神和社会责任。
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全力防控与心态松弛的平衡。对于疾病防控措施和宣传，不论是过度反应还是掉以轻心都可能带来负面的效果。这需要相关政府部门在诸多因素、信息的分析与判断中，做出取舍和决断。面对甲型H1N1流感，曾有国外媒体质疑我国的防控行动过于紧张，WHO却一再强调，像中国这样的防控措施，是合适的。因为，我国人口众多且高度聚集，人均物资储备比较紧张，卫生条件也不够均衡。而在对公众的教育中，我国则强调了甲型H1N1流感的可防可控，保持健康心态，养成良好的卫生习惯。可以说，目前联防联控、分阶段进行的工作，也正在为今后我国应对重大公共卫生事件积累着宝贵经验。
防控疾病与保障安全的平衡。1976年暴发的一次流感引出了对流感疫苗安全性的争议，当时投入使用的疫苗后被证实将会有百万分之一的几率导致注射者瘫痪(格林巴利综合征)。因此，疫苗上市前后的安全性控制显得非常重要。甲型H1N1流感是一种新型病毒，疫苗缺乏人群大规模使用的临床数据。因此，国家食品药品监管局在开展甲型H1N1流感疫苗应急审批工作的同时，特别要求政府部门、企业及疫苗接种单位强化疫苗上市后各自的责任。同时，各家企业也必须严格把关，按照法律法规的要求，按步骤、按程序做好每一步科研、生产工作，从而全力保障疫苗的安全、有效。
保护环境与经济发展的平衡。人类前所未有的拓展、发展经济的行为，使自然界的生态平衡受到了不同程度的破坏，也加大了疾病传播的风险。同时，工业垃圾、放射性物质、生长激素等，也会给自然界及其内部的生物体带来前所未有的影响。当前，很多疾病特别是人畜共患疾病所考验的，不仅仅是我们应对疾病的科技能力，更是如何与自然和谐共处的生存智慧。
我们必须在多种矛盾中寻求平衡，从而积极有效地应对未知的挑战。
取 舍 与 平 衡
□赵玲, 百拇医药