J波综合征研究：有望解开睡眠猝死之谜 ——访国际著名电生理专家严干新教授
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——访国际著名电生理专家严干新教授
□本报记者 白毅
图为严干新教授在学术研讨会上发言。
菲律宾首都马尼拉在1948至1982年期间，有722名年轻健康男性死于睡眠中。当地人称此病为“Bangungut”，意思是在睡眠中挣扎与呻吟。1982年，马尼拉平均每10万人口中有26.3个年轻健康男性死于睡眠中。
在泰国某些地区，平均每10万人口中每年也有26个年轻健康男性死于睡眠中。泰国人称此病为“Lai Tai”，意指睡眠中猝死。在1981~1997年期间，超过5000名泰国年青男性死于该疾病。
上世纪80年代，美国疾病控制中心(CDC)收到大约120例东南亚男性发生心源性猝死的报告。死亡时间多在夜间，尸体解剖证实死者无器质性心脏病。
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这种在睡眠中神秘猝死的疾病究竟是什么呢？2004年，国际著名心脏电生理专家、美国Main Line Health心脏中心基础研究室主任严干新教授经过研究，首次将这一疾病与J波综合征联系起来。他提出J波综合征这一全新的心脏电生理概念，对国际心脏电生理研究和实践产生长远影响。日前，严干新教授应邀参加了由中华医学会、步长(制药)集团举办的“第三届国际心脑血管病诊治新进展研讨会——J波综合征学术研讨会”。会后，记者就J波综合征的有关问题专访了严干新教授。
记者：您能介绍一下什么是J波综合征吗？
严干新：J波是心电图上介于QRS波与ST段之间的圆顶状或驼峰状电位变化。其实，人们知道J波已经有上百年的历史了，但是对J波和医学健康的关系了解的并不是很清楚。1996年，我和同事在验证犬心室M细胞的存在时，意外获得了心电图J波细胞学基础的直接证据——心室外膜动作电位常表现为明显的“切迹”，即有一个峰和穹隆，这主要来自于瞬时外向钾电流(Ito)；而心室内膜的Ito较小，所以其动作电位通常缺乏“切迹”。心室内、外膜之间动作电位的这种差异会造成心室复极早期的跨室壁电位差，心电图上就表现为J波或J点抬高。我们将J波与心源性猝死、室颤联系起来，首次命名了Brugada综合征。随着对这一综合征的深入研究，在对其他心源性猝死性疾病及依赖于J波的临床现象有了进一步的了解后，我们发现，其实Brugada综合征只不过是J波现象的一种临床表现。
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2000年，我们又研究了特发性室颤与J波异常的联系。这一疾病多见于东南亚、太平洋沿岸国家，许多年来病因一直不清。2004年，我与西安交通大学第一附属医院研究人员率先在我国提出J波综合征(文章发表于2004年的《中华心律失常杂志》上)，2005年以后这一概念才在《美国心电学杂志》、《美国非侵入性电生理年鉴》上发表，并被世界所关注和接受。
目前，越来越多的研究表明，由瞬时外向钾电流(Ito)介导的J波是许多临床综合征(如Brugada综合征、特发性室颤和早期复极综合征)的心电图标志，我们将这些临床综合征统称为J波综合征。
记者：请您具体介绍一下Brugada综合征、特发性室颤、早期复极综合征。
严干新：好的。
Brugada综合征是由于编码心室肌离子通道基因突变(sCN5A)引起功能异常而导致的综合征，由Brugada兄弟首先描述，临床表现为反复晕厥及心室颤动引起的猝死，东南亚男性多见。心电图表现为J波增大，酷似不完全性右束支传导阻滞，右胸导联(V1～V3)ST段抬高，排除心脏器质性病变、心肌缺血和电解质紊乱。该综合征患者的ST段抬高明显受到心率和自主神经张力的影响，而代表心脏外膜动作电位穹窿丢失程度的ST段形态与心源性猝死发生有关。
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早复极综合征表现为J波增大或J点抬高，胸前导联(V4~V6)弓背向下的ST段抬高和高大而直立的T波。早复极综合征是一种良性的心电图变化，多见于年轻男性和运动员。近年来，此综合征重新引起人们的重视是因为它与Brugada综合征和特发性室颤有许多相似的心电图特征。然而，早复极综合征也并不总是良性的，它可能与心源性猝死也有某种潜在联系。和J波综合征的其他类型一样，J波和ST段抬高也明显受心率和自主神经张力的影响。
特发性室颤前面已经提到了，多见东南亚青年健康男性在睡眠中猝死，也称为意外性死亡综合征、夜间猝死综合征或猝发心律失常性死亡综合征等。由于病因未清，当地人迷信地认为是寡妇的鬼魂在半夜三更骗取了年轻男性的灵魂。2000年，我们曾报告1例反复发生室颤的既往健康的亚裔男性病例，其心电图有明显J波和下壁导联ST段抬高，并首次指出这种综合征与Brugada综合征有密切关系。与早复极综合征和Brugada综合征一样，心率减慢可使ST段抬高更加明显，而心率加快可使ST段趋于正常。特发性室颤常发生于夜间和凌晨，可能与此时的迷走神经张力增高、心率减慢有关。
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从发生机制的角度来讲，Brugada综合征、过早复极综合征和原发性室颤可能是同一事物的不同方面，因为这三者的离子、细胞、甚至遗传学基础都相同。这些综合征的共同内在联系就是依赖于瞬时外向钾电流(Ito)的J波，即他们都有一个与J波或J点抬高相连的ST段抬高，并且对药物、心率及神经调节的反应相似。其差别仅是由J波或Ito大小及解剖部位不同所致，而统称为“J波综合征”是为突出反映J波在心律失常发生中扮演的重要角色，有利于J波现象的基础与临床研究。
记者：J波综合征患者有何特点，如何诊断和防治？
严干新：J波综合征多见于20~35 岁的健康男性。基础研究表明，男性比女性有更大的瞬时外向钾电流。但为什么猝死多发生在20~35岁这个年龄段，其机理目前还不清楚。
由于对J波综合征的认识时间还比较短，其诊断和治疗标准还没有确定，“金标准”尚在摸索之中。其中，对于Brugada综合征的诊断比较确定，即在心电图右胸前导联(V1~ V3)出现弓背向上的ST段抬高，当伴有负性T波时，猝死的危险性增大；对于早期复极综合征临床认识较早，其心电图特征表现在左胸前导联(V4~V6)有J波或J点抬高及弓背向下的ST段抬高；而对于特发性室颤我们了解的还不够清楚，诊断标准还有待进一步研究。
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目前，国内对这一综合征的了解也并不深入，其引发的猝死在临床上有时被误认为是缘于心梗。实际上，心梗一般常见于中老年、有心绞痛或家族史的患者；而J波综合征多见于青年，无心绞痛症状和家族史。因此，如果25~35岁的健康男性有晕厥史或睡眠中猝死的家族史，就属于高危人群，医生需要特别注意。
对有J波综合征伴有晕厥史或睡眠猝死家族史的患者，其治疗一般采用心律转复除颤器和药物治疗两种方法。如美国基本都采用心律转复除颤器，但这种方法费用相当高。
更多临床试验已证明，对Ito有抑制作用的奎尼丁可使Brugada综合征患者心电图恢复正常并减少发生室颤的几率。因此，有人认为奎尼丁可作为心律转复除颤器的替代治疗。但是，由于奎尼丁的毒副作用大，包括我国和美国在内的许多国家都已经停止将其应用于临床，因此，有专家呼吁恢复奎尼丁的应用。目前，法国已经开始恢复生产奎尼丁，并提供给以色列进行相关治疗。此外，目前还有研发人员致力于寻找新的奎尼丁替代药物，而我本人认为，如果能在我国的中药制剂中寻找到理想的替代药物将是一个令人惊喜的发现!
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记者：您能透露一下J波综合征未来的研究方向和难点吗？
严干新：虽然J波综合征是在我国率先提出的，但是我国的患者究竟有多少，还缺乏流行病学调查的确切数据。我们计划用5～10年时间，在国内跟踪3000个目标进行研究，了解南北双方患病的差异及死亡率到底是多少等，这对心源性猝死防治意义重大。但是这项工作的难度也是很大的，如何抽样、如何分层、如何判定危险性都需要深入研究。
此外，我们还将进一步研究心梗与J波综合征之间的关系。心电图有J波变化的人很多，其中大部分都没有临床症状。但是，在心电图有J波改变的人群中，心梗致死的几率较正常人群增高，这对于心源性猝死的防治就很有意义。在美国，25%~30%的心梗患者在急救车到达医院之前就已死亡，我国的急救效率相比美国又有一定的差距。如果我们能发现两者的关系，将来就有可能找到相应的预防方法或药物，以降低心梗引起猝死的几率。
心肌梗死急性期的室颤和胸壁振荡综合征也是将来可能的研究方向。比如，最近我们研究证实，ST段抬高型急性心梗早期室颤的产生机制与Brugada综合征及特发性室颤相似，即由依赖于Ito的2相折返所引起。这使我们对由急性心梗所导致的心源性猝死有了更加深入的认识。但是，它与J波综合征的关系仍需要进一步探讨。
现代心电生理和遗传分析技术的发展，为进一步探讨许多临床上与心源性猝死有关的难题提供了机会，J波综合征的研究就是典型案例之一。对J波综合征的深入探讨将更进一步激发人们对于心源性猝死发生机制研究的热情，从而有助于对其进行预防和治疗。, 百拇医药