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中药注射剂企业全面 “赶考” ——中药注射剂安全性再评价工作启动
http://www.100md.com 2009年8月4日 《中国医药报》 2009.08.04
中药注射剂企业全面 “赶考” ——中药注射剂安全性再评价工作启动
中药注射剂企业全面 “赶考” ——中药注射剂安全性再评价工作启动

     ——中药注射剂安全性再评价工作启动

    □本报记者 赵玲

    “药学研究应在半年内完成,然后进行一年的非临床研究和临床研究。《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》明确了再评价的方法和步骤,意味着从现在开始,此项工作全面启动。”7月20日,国家食品药品监管局召开电视电话会议,国家食品药品监管局副局长吴浈在会上这样说到。

    “近年来,中药注射剂在临床上的使用量增长迅速。在不良反应方面,中药注射剂的不良反应/事件病例报告占了整体中药病例报告的72.64%。”吴浈表示,由于中药注射剂本身的一些原因,加之临床使用上的问题,中药注射剂的不良反应和安全性受到了社会的广泛关注。

    吴浈认为:“西药的再评价可以借鉴世界各国的经验,而中药的再评价无经验可借鉴,只有走自己的路。要通过开展再评价,将该淘汰的淘汰、该完善的完善,这是中药注射剂发展的必要过程,也是弘扬中医药成果的重要手段。”
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    “这是一项具有挑战性的任务”

    “这是一项具有挑战性的任务”,国家局药品安全监管司药品警戒和评价处处长颜敏说,“此次再评价与通常所说的上市后再评价不同。整体工作的设计紧扣‘安全’展开,包含了上市前和上市后两方面内容。”她认为,只有药品质量稳定,才可谈到临床安全稳定,要通过开展再评价来“提高标准、淘汰落后、鼓励先进”。

    “不是一次再评价就解决了所有问题。再评价和今后将开展的风险管理工作都是一个动态的过程。”颜敏说。

    据统计,我国目前共有中药注射剂品种140个,涉及307家生产企业,共有1299个批准文号。其中在产的企业为140家,涉及约100个品种,380个批准文号。

    这些品种中,绝大部分是上世纪70~80年代研制的,只有少数品种是新药品管理办法出台后审批的。受当时研制条件的限制,其剂型适用性未经充分论证,生产工艺、质量标准研究不够,未经系统的药理毒理研究及临床试验。
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    从上述数据中还可以看出,有40个品种的中药注射剂目前处于停产状态,停产厂家也有100多家。这说明,这个行业中的一些竞争力差的中小企业已处于“半退出”状态。

    根据此次再评价工作要求,对于临床不再使用且长期停产的产品,企业应主动注销药品批准证明文件。如要恢复生产,要先进行处方工艺核查和风险排查,符合要求的方可恢复生产。也就是说,只有正常生产的药品才开展安全性再评价。

    有业内人士分析认为,正在全面展开的安全性再评价,必将造成业内的又一次洗牌和整个行业质量标准的提高。中药注射剂在机理难以阐述清楚的情况下,如果药品安全性得到验证,仍然会得到多数医院、医生和患者的认可。

    今年3月,在中国医药报社举办的“中药注射剂安全与发展论坛”上,近50家中药注射剂生产企业的100多名高层管理人员与国家食品药品监管局官员、中医药专家进行了对话和沟通。参与论坛的多方人士形成共识:正视药品风险,加快技术进步,中药注射剂只有注重安全,才能不断发展。
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    从近年来的政策也可以看出,中药注射剂的质量要求和进入门槛一直在不断提高。2007年至今,国家食品药品监管局一直没有批准中药注射剂的注册申请。

    “如果口服制剂或其他剂型能达到很好的疗效,就不必制成高风险的注射剂。”在“中药注射剂安全与发展论坛”上,国家局药品审评中心一部部长胡军表示,立题依据是否充分是中药注射剂技术审评的核心内容,是降低风险的源头。他还表示,目前存在的普遍问题是立题依据缺乏研究数据的支持,一般上报的研究资料较少。其次是,在组方合理性方面,存在对中医药理论的不合理应用的情况。

    从长远来看,中药注射剂已被划为药品标准提高计划的“重点领域”,国家局将分批公布中药注射剂国家标准。一些长期不生产的、安全风险大的品种,即将被淘汰。

    从“让我做”到“我要做”

    7月3日开始,“中药注射剂安全性再评价相关技术要求”曾在国家局网站上挂网半月公开征求意见。据国家局药品评价中心副主任杜晓曦介绍,从今年3月中旬起,国家局已经多次召开会议征求各界特别是生产企业的意见,此次在网络上搜集到的一些公开意见与前期的意见基本一致。据杜晓曦透露,在再评价的时限规定上,充分听取了企业的意见。最初计划所有的工作都要在今年年底前完成,但在多次听取意见后,将时限修改为今年年底前完成药学研究,同时提交非临床安全性研究和临床研究计划。整体工作时限延长为1年半。
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    那么,此次再评价的相关方案是否符合实际?企业和业内专家如何看待此次“大考”?

    7月10日下午,在“中药注射剂安全性再评价相关问题研讨会”上,20家企业负责人就中药注射剂安全性再评价有关问题进行了密切沟通。

    “近期,类似的会议我们已经参加了10多个了,政府部门在出台政策前充分征求、了解企业的意见,政府和企业间的沟通在不断加强。”天津天士力集团总裁助理叶正良表示。同时,他认为,再评价方案通过综合各方面意见完善了很多,比较切合实际。

    “政策出台的目的是鼓励和保护先进生产力,我们非常支持。”神威药业有限公司董事长李振江说,再评价方案强调了从基础工作抓起,保证质量。

    李振江还认为,目前,多数企业已从“让我做”转为了“我要做”。

    “我要做”不仅体现了企业对再评价工作的认可,更是来自于频发的安全事件的压力,来自于自身发展的必然要求。
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    7月10日的研讨会开到19点多钟。此时,步长集团董事长赵步长的手机响了起来:“赵总,今天丹红注射液不良反应为零报告。”

    赵步长说,这样的电话每天都会接到,不接到报告都睡不着觉。“我现在最关心的不是销售,而是安全。安全性再评价是在保护中药注射剂产业,我们企业应该争口气,做出成绩来。”赵步长强调。

    的确,近年来,频频出现的中药注射剂安全性事件,不仅影响到个别品种,也令整个中药注射剂行业遭遇寒冬,一些医院明确表示不用或少用中药注射剂。一些企业老总说感觉像“在刀尖上过日子”。简言之,产品安全性出了问题,企业随时会被市场淘汰出局。

    “作为医药企业,应该对社会、对患者高度负责。既然临床上有这样那样的不良反应,那么对自身产品进行安全性再评价是必要的。”正大青春宝药业有限公司副总裁许正宇说。

    许正宇还认为,目前多家企业生产同品种的情况很多,其中一些是前几年盲目仿制带来的后果。通过开展再评价,同品种的生产厂家会大大减少,安全性也会得到提高。
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    多次的风波也让企业有了“一损俱损,一荣俱荣”的体会,因此,企业希望通过科研院所联合,借助多学科、多企业的参与,解决中药注射剂不良反应多发这一行业难题。

    在“中药注射剂安全与发展论坛”上,江苏康缘药业股份有限公司等50多家中药注射剂生产企业在论坛上发表了“中药注射剂生产企业诚信宣言”,郑重承诺:“企业将努力实践:诚信为本、敬业服务,打造诚信品牌医药企业,树立行业典范。”另据记者了解,由多家企业、研究机构组成的“中药注射剂产学研合作组织”正在积极策划中,以共同面对发展中遇到的问题。

    中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼表示:“中药注射剂是遇到了不少问题,对此,封杀和任其发展都是不对的。此次再评价工作开展得很理性,相关部门、企业有着一个共同的目标——用药安全。”

    张伯礼建议,在目前的要求上进一步细化实施方案,包括时间的安排、工艺改进的要求等。
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    “查风险,堵漏洞”是此次再评价工作的重要要求之一。对此,张伯礼说:“我想企业其实是最清楚自己的不足之处的,企业要针对问题,在原料、工艺等方面进行改进。同时,加强基础研究,把‘药效物质是什么’、‘药效机理是什么’等基本问题研究清楚。”

    张伯礼特别提醒,中药注射剂不良反应的最主要表现就是过敏反应。在临床中,医生尽量避免联合用药,可降低70%的不良反应发生率。通过询问患者的过敏史、做皮试,90%的严重不良反应可避免。同时,企业还应抓紧完善药品说明书,全面增加安全性信息,用法、不良反应、注意事项、配伍禁忌等都应补充完善。

    图为2009年3月26日~27日,由中国医药报社主办的“中药注射剂安全与发展论坛”现场。

    本报记者 邓乔 摄

    “使产品的安全性明显提高”
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    据国家药典委员会中药标准处处长钱忠直介绍,此次再评价方案明确了一系列严格的标准来提高技术门槛,从田间地头一直到生产车间都有严格的指标。

    钱忠直说:“中药注射剂生产的第一车间其实是在田间地头。此次再评价明确了固定药材的基原、药用部位、产地、采收期等,加强了对药材生产全过程的质量控制。第二车间在工厂,要求细化工艺,工艺参数要固定下来。”

    另据钱忠直介绍,此次再评价方案还明确要求企业建立原料、中间体、制剂的指纹图谱,并进行相关性研究。2000年,《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》发布,当时有146家企业参与其中。到目前为止,很多企业已经积累了大量的数据。一些企业通过指纹图谱,可以控制批与批之间的成分稳定。

    在2007年颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中,对于新研发的中药注射剂,规定了“有效成分制成的注射剂,单一成分含量低于90%;多成分制成的中药注射剂,总固体中结构明确成分的含量少于60%,所测成分应大于80%”。对此,胡军介绍说,对于业界普遍关注的上述指标,这次再评价方案没有强制要求一定要达标。胡军表示,对于老的品种,如果能证明其安全性和疗效能达到要求,且质量控制能做到稳定均一,不要求一定要达到这个指标。
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    根据再评价工作要求,在风险排查方面,企业要特别注意检查热原、无菌和无效大分子控制水平,开展工艺验证和制剂稳定均一性的研究。对此,正大青春宝药业有限公司副总裁王治认为,再评价强调了生产工艺过程中对原辅料、中间体的热源污染情况以及除热源手段的研究,明确要求对高分子杂质进行控制,去除无效已知的毒性成分。这就要求重新对产品的物质成分进行进一步的再研究,然后釆取分离手段,使产品的安全性明显提高。

    王治还认为,再评价更注重产品中所加辅料的质量及产品中致敏物质的控制情况。在注射剂生产中,经常会使用酸、碱调节剂及增溶剂,但这些辅料目前一部分还没有针用规格。因此,本次再评价方案强调了必要时对辅料进行精制,并有质量控制要求。

    根据要求,第一批开展再评价的品种是双黄连注射剂和参麦注射剂,对其他品种企业要主动开展相关研究。对此,王治说:“目前公司对正在生产的参麦、丹参、黄芪注射液等展开了全面的研究工作。采用产学研相结合的方式,系统地开展原辅料、生产工艺、产品质量的研究,并委托GLP实验室进行非临床安全性研究。”
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    丽珠药业集团有限公司有关人士认为:“此次再评价技术要求在《中药、天然药物注射剂基本技术要求》的基础上,根据已上市中药注射剂品种的实际情况,做了一些切合实际的、有针对性的调整。”

    据了解,丽珠集团已做了多年的基础研究工作,实现了生产全过程的数字化控制,已完成了药材、中间体、注射剂的指纹图谱控制,并于2004年正式纳入内控标准。在中药注射剂内控标准中还增加了过敏反应、溶血与凝聚、异常毒性、局部刺激性、降压物质、渗透压等安全性检测项目,每批产品严格按照内控标准进行检验。

    目前,丽珠集团由企业负责人领导的安全性再评价项目组,正在开展再评价工作。“近期的具体工作主要是查漏补缺,以自查和整理研究资料为主。”王治介绍说。

    而据记者了解,大部分主流企业都对此次再评价工作有了较为充分的准备,正在按照具体工作方案开始自查工作。

    同时,部分生产企业认为,在执行中还有很多实际困难。如在指纹图谱方面,规定必须有90%的明确结构的成分在指纹图谱中得到体现。对于很多中药注射剂品种而言,要达到此项要求还需要技术上的突破。
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    对于再评价方案的细化,业内人士也有一些具体的建议,如对于中药注射剂品种的含量测定项目,除了有毒成分,对很多微量的指标性成分应设定下限或划定相对合理的范围;灭菌工艺方面的相关补充申请需要有更客观、实际的审评标准;对于已上市十几年的质量稳定、疗效确切的中药注射剂产品,非临床研究是否必须值得商榷;对已上市同类注射剂进行比较的临床研究,尚不知如何具体操作,希望能有相关指南等。

    他们还认为,多家生产企业、多品种在短时间内集中开展非临床研究和临床研究,有资质的研究机构是否能够承担这样大规模的研究任务,政府部门应给予关注。

    图为正大青春宝药业有限公司中药提取车间控制室。 吴铭 摄

    记者手记

    在风雨中壮大

    □赵玲
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    中药注射剂是我国特有的药品,是传统中药的创新剂型。中药注射剂安全性再评价工作的全面启动,对中药注射剂行业来讲是一件大事。我们有理由相信,中药注射剂安全性再评价工作的启动,将会对中药注射剂行业产生深远影响,并将在我国药品再评价工作的历史上留下浓重的一笔。

    综观2006年鱼腥草事件以来的风风雨雨,中药注射剂及其生产厂家站在风口浪尖,面对着多种质疑和拷问。可见,目前中药注射剂有很多“历史遗留问题”亟待解决,其品种的“现状”与公众不断提高的药品安全性要求不相适应。

    在一次次的中药注射剂安全性事件中,在公众和媒体的质疑声中,那些对产品研究不够、产品质量不高的企业,路会越走越窄;而对于积累了较为丰富的研发及质量控制经验的企业来说,挑战与机遇并存。

    中药注射剂企业面临的现实问题和困难有很多,如原辅料的控制、明确结构成分在指纹图谱中的体现、灭菌工艺的要求、临床研究的样本量等,都需要企业有计划、分步骤地进行深入研究、逐步改进。企业尤其要主动完善相关药品说明书,主动开展针对医生、护士的合理用药教育,切实增强维护患者用药安全的意识。只有不断地反思与改进,企业才能经受住考验,更加壮大;也只有解决好目前的一系列问题,提高行业的准入门槛,净化行业环境,才能切实巩固和弘扬中药注射剂这一中医药创新成果,切实保证群众用药安全有效。, 百拇医药