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    综述与讲座

    炎症性肠病的遗传与免疫

    杨利萍 吴开春

    【 中图分类号] 8 5 7 4 . 6 2 【 文献标识码] A

    〔 关键词〕炎症性肠病; 遗传; 免疫

    [ 文章编号] 1 0 0 1 - 9 0 5 7 ( 2 0 0 8 ) 0 2 - 0 0 7 7 -0 3

    炎症性肠病( I B D ) 是肠道慢性非特异性炎性疾

    病， 包括溃疡性结肠炎( U C ) 和克罗恩病( C D ) ， 是常见

    的消化系统疾患之一。亚洲国家I B D患病率低于欧

    美国家， 但近2 0年来国内发病率有明显上升趋势。

    I B D的发病机制至今尚不十分清楚， 大多数学者认为

    是由于大量肠道细菌诱发的过度肠私膜免疫反应， 在

    具有遗传易感性的人群中导致肠勃膜损伤。在过去的

    十多年里， 遗传和肠道免疫领域取得的研究成果为我

    们在I B D病因以及治疗上提供了新的思路。

    遗传与I B D

    过去的几年里， 在遗传领域里所取得的成就为我

    们了解肠道炎症发病机制打开了一个新的思路。遗传

    因素作为I B D 发病过程中的一个重要因素， 最早而且

    最有说服力的证据来自对双生子的研究， 发现同卵双

    生子的同病率明显高于异卵双生子。另外， 流行病学

    调查发现I B D患者具有家族聚集现象， 并且I B D患者

    的一级亲属发病率明显高于正常人群。尽管这些研究

    也表明遗传因素对C D的影响要大于U C ， 但是不可否

    认的是两者都具有复杂的多基因性状。全基因组扫描

    结果显示I B D易感座位分布于第1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 1 0 , 1 2 ,1 4 , 1 6 , 1 9 号和X染色体上， 其中第1 6 q , 1 2 p , 6 p , 1 4 q ,5 q , 1 9 p , l p , 1 6 p , 3 q 号染色体分别被命名为I B D 1 - 9 ， 提

    示I B D为一多基因参与的复杂疾病。

    1 . N O D 2 / C A R D 1 5 : 在I B D候选基因的研究中， 位

    于I B D 1 的N O D 2 / C A R D 1 5 是第一个被发现的C D易

    感基因， 并且在不同人群的反复研究中得到证实， 并且

    被I B D国际基因协会证实。N O D 2基因编码的蛋白质

    是调节细胞凋亡的超家族C E D 4 / A R A fl的成员。

    N O D 2 基因突变， 使终止密码子提前， 导致其丢失部分

    氨基酸。N O D 2 通过C A R D结构介导细胞凋亡， 诱导

    N F - K B 活化; 还可以通过L R R识别细菌细胞壁的肤聚

    糖胞壁酸二肚( M D P ) ， 识别M D P后通过刺激抗菌肤

    和。 一 防御素的分泌来抵御细菌的侵袭。多数学者认

    作者单位: 7 1 0 0 3 2西安， 第四 军医大学西京医院消化内科

    为它的缺失导致C D患者对细菌产物的先天性免疫反

    应减弱， 从而过度激活特异性的继发性免疫反应。在

    对N O D 2 / C A R D 1 5 基因的 研究中发现， 单核昔酸多态

    性导致的2 个氨基酸互换( A 嘟0 2 饰 ， G l y 9 0 8 A r g ) 和

    一个因胞啼陡插人导致的移码突变( 3 0 2 0 i n s C ) 与C D

    有显著相关性。在德国、 英国人群中亦发现N O D 2 移

    码突变与C D相关。但是日 本以及中国东部地区汉族

    人群和香港人群中未发现上述3 个N O D 2的单核昔酸

    多态性( S N P ) ， 提示C D易感相关的3 个S N P可能存

    在种族差异性。目 前多数研究表明N O D 2 / C A R D 1 5 变

    异与U C无显著相关， 但在意大利人群中的研究则表

    明C A R D 1 5 多态性与早发、 重症U C 相关。

    2 . D L G 5 : D L G 5 基因位于染色体1 0 够3 ， 其编码蛋

    白是一种参与细胞内信号传导的支架蛋白， 对维持肠

    翁膜的完整性、 细胞连接的形成及细胞表面通道蛋白

    的聚集都有十分重要的作用。通过研究发现， 携带

    C A R D 1 5等位基因的患病个体与不携带C A R D 1 5等位

    基因个体相比， D L G 5的G I 1 3 A突变与C D的相关性

    有统计学意义。提示D L G 5 和C A R D 1 5 可能存在复杂

    的基因间相互作用， 反映出炎症性肠病作为多基因病

    的复杂性。

    3 . O C T N 1 / O C T N 2 : I B D 5位点有 S L C 2 2 A 4和

    S L C 2 2 A 5 基因， 分别编码O C T N 1 和O C T N 2 蛋白。该

    蛋白可转运组织阳离子， 也可转运脂类代谢的重要辅

    助因子肉毒碱。S L C 2 2 A 4 第9 外显子有C 1 6 7 2 T 错义

    置换， 导致跨膜区的一个氨基酸发生替换( I 5 3 0 F ) ,S L C 2 2 A 5 的 启动子区域( - 2 0 7 ) 有一个G - C 颠换， 它们

    均与C D的遗传易感性相关。意大利人S L C 2 2 A 4的

    1 6 7 2 TT基因型, S L C 2 2 A 5的2 0 7 C C单倍型与C D和

    U C 均有相关性， 且T C 单倍型与有肛痰或造口狭窄的

    C D 、 广泛性U C以及需要以免疫抑制剂治疗的U C相

    关。

    4 . H L A区域: 人类主要组织相容性复合体( M a j o r

    h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x , M H C ) 又称人类白 细胞抗原

    ( H L A ) 位于6 p 1 3( I B D 3 区) ， 具有高度多态性， 是人

    类最早开始研究的I B D易感基因。在日 本人群， H L A -

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    D R B 5 , H L A - D R 2 ( H L A - D R B 1*1 5 0 2 ) 与 U C相关，H L A - D R 4 与C D有关。白种人部分研究显示H L A -

    D R 2 ( H L A - D R B 1 * 1 5 0 1 ) 与U C相关， 另一部分显示无

    关。我国国内的研究显示， C D的遗传易感性与D R B 1

    * 0 4和( 或) D R B 1 * 0 7等位基因存在正关联， 与

    D R B 1 * 1 2等位基因存在负关联; H L A - D R 2与D R 1 5

    基因、 H L A - D R B 1 * 0 3 0 1 和D R B 1 -0 4 0 5与U C相关;

    D Q A I * 0 3 0 1 基因和U C有一定的关联性。

    5 . 肿瘤坏死因子( T N F ) : 是一种具有多种生物活

    性的促炎细胞因子和免疫调节剂。根据其来源不同分

    为T N F - a和T N F - p ， 分别位于人染色体6 g 2 1 . 1 - p 2 2

    和6 p 2 3 - q 1 2 ， 其编码基因位于H L A 1 R 类区。研究表

    明， U C患者T N F a - 3 0 8 位点和T N F R 2 5 2 位点均存在

    G A多态性， 但这种多态性不存在于C D患者。提示此

    两个位点的等位基因和U C的发病有相关性 ......