防治肿瘤，新型给药系统有望大显身手
□本报记者 白毅
由中国药学会主办，复旦大学药学院、药物制剂国家工程研究中心等承办的“第四届国际药物制剂论坛”日前在上海复旦大学张江校区举行，本次会议的主题是“新型给药系统的研究与应用”，来自国内外各大知名药学院校和企业的药剂学领域500余名代表与会，共进行了8场大会报告和24场分会场报告，30余位国内外专家在论坛上作了精彩的专题演讲，近100位青年学者进行了报告交流和墙报展示。
中国药学会副理事长陈凯先院士在大会开幕式中强调：“给药系统是药剂学研究的热点和难点，愈来愈多的事实证明，药物活性的充分发挥不仅决定于有效成分的含量与纯度，制剂已成为发挥理想疗效的一个重要方面，一个老药的新型给药系统的开发与利用，其价值和作用往往不亚于一个新的化学实体药的创制。”因此，新型给药系统的研究和应用日益受到关注，如何运用靶向策略、纳米技术、智能给药和新型功能材料来提高药物疗效、改善药物的毒副作用，特别是研制出能针对肿瘤细胞的高效、低毒的新型给药系统，已成为当今世界药剂学工作者共同关注的焦点。本届论坛就如何运用制剂学技术解决肿瘤靶向治疗问题进行了广泛深入的交流，相关专家都在尝试采用各种手段实现提高药物抗肿瘤效果、降低毒副作用的目标，虽然这些研究的成果尚显青涩，但对肿瘤的防治展现出可喜的前景。
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纳米粒
中国科学院高能物理研究所陈春英研究员谈到，在世界范围内，肿瘤是一种重要的致死因素。与原发瘤相比，转移瘤更容易导致死亡。近年来，纳米技术的发展在肿瘤的治疗和临床应用上有着光明的前景。纳米材料因其理化性质和粒径密切相关，在用作治疗药物、基因载体、细胞因子的检测剂等方面有着诸多优势。但纳米材料的毒性具有潜在的危险并已经引起广泛的关注，构建低毒纳米给药系统或纳米药物已成为当前的重要问题。在大会报告中，她介绍了一种新的化学修饰方法，使得纳米粒既具有抗肿瘤作用又具有抗氧化作用。
美国北卡罗来纳大学分子药剂学系黄立夫教授的大会报告风趣而幽默。据他在论坛上介绍，他们制备了一种表面修饰脂质体-多聚阳离子-DNA(LPD)或脂质体-多聚阳离子-肝素(LPH)的纳米粒。这种自组装纳米粒的粒径约为120纳米，siRNA的包封率为90%。他们将此纳米粒静注到荷H-460人肺肿瘤的裸鼠中，70%～80%的siRNA可以递送到肿瘤。当联合递送3种siRNA序列(MDM2、c-myc和VEGF)，肺转移灶中的致癌基因同时得到了抑制，动物体内肿瘤显著减小。在治疗剂量，该纳米粒在两种动物模型中的免疫毒性均极微，甚至没有，对器官损伤很小。黄立夫认为，这一纳米粒处方是大分子药物有效的胞内传递系统。
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据报道，每年有接近40,000名美国人被诊断出脑肿瘤，其中15%~35%是多形性神经胶质瘤(GBM)，这是最具有侵略性的脑部原发性肿瘤。手术切除存在很大的风险，而且由于姑息反应并且缺乏药物的靶向性和选择性，化疗在临床上也鲜有成功。美国密歇根大学药学院Victor Chi-Min Yang教授利用磁性氧化铁纳米粒(MION)作为载体，进行了MRI和药物同步治疗脑肿瘤的探索性研究。在这一给药系统中，包含了MRI、磁靶向、前药、细胞内药物传递，从而克服了脑部药物传递系统的屏障，实现了MRI可视化，同时以最小的药物剂量和毒性达到较高的抗肿瘤活性。他表示，一般而言，与神经胶质瘤没有匹配特异性和效能的大分子药物(例如siRNA)，能够通过在胞浆溶液可被降解的二硫键连接到无毒性、可以穿透细胞膜的低分子量蛋白上；具有超顺磁性和优越的磁诱导迁移率的MION，表面包被上含有固定肝素的生物相容的右旋糖酐，这样低分子量蛋白修饰的药物(LMWP-Drug)和肝素包被的MION(Hep-MION)就可以利用蛋白上的正电荷与肝素上的负电荷发生静电作用，从而形成复合物。Victor Chi-Min Yang说，初步的试验结果良好，目前已成功地将 -半乳糖苷酶(分子量465KDa)这样的大分子选择性地转运到肿瘤区域。他表示，“这在未来的肿瘤治疗中显示良好的前景”。
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胶束
对肿瘤的功能血管系统的破坏可以使肿瘤因缺乏营养而死亡或者退化，因此，对肿瘤血管系统的药物靶向递送是一种有前景的实体瘤治疗策略。实体瘤内部的血管内皮细胞和转移性肿瘤细胞过分表达整联蛋白αvβ3和αvβ5，可以将其作为肿瘤靶向治疗的靶点。北京大学药学院副院长张强教授谈到，在他们的研究中，聚合物胶束的表面修饰有能够被肿瘤细胞及血管内皮细胞上的整联蛋白αvβ3和αvβ5识别的配体，胶束中载有阿霉素和考布他汀A4。制备的多功能聚合物胶束能够增加包载的两种抗肿瘤药物在细胞内的传递效率，并且对肿瘤组织表现出程序杀伤作用。
张强大在会报告中详细谈到，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸组成的三肽(RGD)能够被许多细胞表面的整联蛋白识别。他们将RGD三肽与聚乙二醇(PEG)和聚乳酸(PLA)的嵌段共聚物的末端连接，再通过阿霉素的氨基和PEG-PLA嵌段共聚物末端的羟基，将阿霉素和PEG-PLA嵌段共聚物连接，将考布他汀A4通过物理作用包载于胶束中。以荷黑素瘤B16-F10的C57BL/6小鼠为模型考察RGD修饰的多功能聚合物胶束的疗效发现，RGD修饰的多功能聚合物胶束与对照组相比，可有效抑制肿瘤生长，显著提高存活率。张强总结说，将RGD三肽连接至聚合物胶束的表面，可显著增加肿瘤血管内皮细胞及转移性肿瘤细胞对包载药物的摄取。
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两年前，浙江大学药学院胡富强教授曾经报道过硬脂酸接枝多糖组成类糖脂结构的聚合物胶束在抗肿瘤及防止细胞多药耐药逆转方面的重大进展。此次分论坛上，他进一步报告了使用这类阳离子聚合物胶束作为基因传递载体在基因给药治疗领域的进展。这种给药系统可以将药物传输到病理器官及其细胞组织上，达到高效和安全的双重目标。
胡富强介绍，他们实验室通过硬脂酸接枝壳聚糖寡糖，合成了一种智能纳米材料，它可以在水溶液中通过自组装形成聚合物胶束，封装化疗药物和生物大分子药物而构建组成纳米药物给药系统。该系统具有良好的生物稳定性，能够很容易地被细胞吸收进入细胞质，并依据药物的具体作用位点调整纳米材料组成的机理，进一步使药物在靶细胞的细胞核处聚集。他们色素上皮衍生因子(PEDF)作为治疗基因的纳米药物给药的抗肿瘤活性结果初步显示，其在感染人类肝癌(QGY)的裸鼠中可达到近50%的抑瘤率。
脂质体和泡囊
四川大学华西药学院何勤教授在分论坛上着重介绍了肿瘤靶向脂质体的研究进展。何勤说，他们针对肿瘤靶向进行的脂质体研究分为配体修饰的脂质体和多功能脂质体。配体脂质体包括TAT修饰脂质体、右旋糖酐介导的脂质体、半乳糖基化脂质体-多聚阳离子-DNA复合物和LHR修饰脂质体，这几个方面的研究都取得了一定的成果。比如，他们合成了一系列胆固醇的糖基衍生物，从而制备出右旋糖酐介导的脂质体(GLP)。体外研究表明，包含香豆素-6的右旋糖酐脂质体对大脑毛细血管内皮细胞的毒性小于常规脂质体(LIP)，而且脂质体中新的胆固醇糖基衍生物数量的增加使脂质体体外穿透血脑屏障的能力增加。小鼠内的药物动力学和体内分布实验证明这一新型的脑靶向给药系统具有良好前景。在多功能脂质体领域，他们制备了用于脑靶向的乳铁蛋白(Lf)修饰的前阳离子脂质体(PCL)和用于肝癌靶向的对间质金属蛋白酶敏感的脂质体。体内外实验结果表明，Lf-PCL可能会成为很有前景的低毒性的脑靶向给药载体。
复旦大学药学院蒋新国教授课题组的庞志清博士研究了脑靶向经典头基转铁蛋白修饰的可生物降解的聚合物泡囊，评价了其包载阿霉素后治疗脑胶质瘤的效果。结果显示，转铁蛋白修饰的泡囊能显著提高药物对脑胶质瘤细胞的抑制率，约是游离阿霉素的8.62倍。药动学实验结果显示，大鼠尾静脉注射不同制剂后，转铁蛋白修饰组大鼠在脑和肿瘤的药物分布分别是游离阿霉素组的两倍和7倍。同时，转铁蛋白修饰组大鼠的平均生存时间为34天，显著长于游离阿霉素组大鼠的20天。体内外研究结果均表明，转铁蛋白的修饰可显著提高阿霉素的抗脑胶质瘤效果。, http://www.100md.com
由中国药学会主办，复旦大学药学院、药物制剂国家工程研究中心等承办的“第四届国际药物制剂论坛”日前在上海复旦大学张江校区举行，本次会议的主题是“新型给药系统的研究与应用”，来自国内外各大知名药学院校和企业的药剂学领域500余名代表与会，共进行了8场大会报告和24场分会场报告，30余位国内外专家在论坛上作了精彩的专题演讲，近100位青年学者进行了报告交流和墙报展示。
中国药学会副理事长陈凯先院士在大会开幕式中强调：“给药系统是药剂学研究的热点和难点，愈来愈多的事实证明，药物活性的充分发挥不仅决定于有效成分的含量与纯度，制剂已成为发挥理想疗效的一个重要方面，一个老药的新型给药系统的开发与利用，其价值和作用往往不亚于一个新的化学实体药的创制。”因此，新型给药系统的研究和应用日益受到关注，如何运用靶向策略、纳米技术、智能给药和新型功能材料来提高药物疗效、改善药物的毒副作用，特别是研制出能针对肿瘤细胞的高效、低毒的新型给药系统，已成为当今世界药剂学工作者共同关注的焦点。本届论坛就如何运用制剂学技术解决肿瘤靶向治疗问题进行了广泛深入的交流，相关专家都在尝试采用各种手段实现提高药物抗肿瘤效果、降低毒副作用的目标，虽然这些研究的成果尚显青涩，但对肿瘤的防治展现出可喜的前景。
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纳米粒
中国科学院高能物理研究所陈春英研究员谈到，在世界范围内，肿瘤是一种重要的致死因素。与原发瘤相比，转移瘤更容易导致死亡。近年来，纳米技术的发展在肿瘤的治疗和临床应用上有着光明的前景。纳米材料因其理化性质和粒径密切相关，在用作治疗药物、基因载体、细胞因子的检测剂等方面有着诸多优势。但纳米材料的毒性具有潜在的危险并已经引起广泛的关注，构建低毒纳米给药系统或纳米药物已成为当前的重要问题。在大会报告中，她介绍了一种新的化学修饰方法，使得纳米粒既具有抗肿瘤作用又具有抗氧化作用。
美国北卡罗来纳大学分子药剂学系黄立夫教授的大会报告风趣而幽默。据他在论坛上介绍，他们制备了一种表面修饰脂质体-多聚阳离子-DNA(LPD)或脂质体-多聚阳离子-肝素(LPH)的纳米粒。这种自组装纳米粒的粒径约为120纳米，siRNA的包封率为90%。他们将此纳米粒静注到荷H-460人肺肿瘤的裸鼠中，70%～80%的siRNA可以递送到肿瘤。当联合递送3种siRNA序列(MDM2、c-myc和VEGF)，肺转移灶中的致癌基因同时得到了抑制，动物体内肿瘤显著减小。在治疗剂量，该纳米粒在两种动物模型中的免疫毒性均极微，甚至没有，对器官损伤很小。黄立夫认为，这一纳米粒处方是大分子药物有效的胞内传递系统。
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据报道，每年有接近40,000名美国人被诊断出脑肿瘤，其中15%~35%是多形性神经胶质瘤(GBM)，这是最具有侵略性的脑部原发性肿瘤。手术切除存在很大的风险，而且由于姑息反应并且缺乏药物的靶向性和选择性，化疗在临床上也鲜有成功。美国密歇根大学药学院Victor Chi-Min Yang教授利用磁性氧化铁纳米粒(MION)作为载体，进行了MRI和药物同步治疗脑肿瘤的探索性研究。在这一给药系统中，包含了MRI、磁靶向、前药、细胞内药物传递，从而克服了脑部药物传递系统的屏障，实现了MRI可视化，同时以最小的药物剂量和毒性达到较高的抗肿瘤活性。他表示，一般而言，与神经胶质瘤没有匹配特异性和效能的大分子药物(例如siRNA)，能够通过在胞浆溶液可被降解的二硫键连接到无毒性、可以穿透细胞膜的低分子量蛋白上；具有超顺磁性和优越的磁诱导迁移率的MION，表面包被上含有固定肝素的生物相容的右旋糖酐，这样低分子量蛋白修饰的药物(LMWP-Drug)和肝素包被的MION(Hep-MION)就可以利用蛋白上的正电荷与肝素上的负电荷发生静电作用，从而形成复合物。Victor Chi-Min Yang说，初步的试验结果良好，目前已成功地将 -半乳糖苷酶(分子量465KDa)这样的大分子选择性地转运到肿瘤区域。他表示，“这在未来的肿瘤治疗中显示良好的前景”。
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胶束
对肿瘤的功能血管系统的破坏可以使肿瘤因缺乏营养而死亡或者退化，因此，对肿瘤血管系统的药物靶向递送是一种有前景的实体瘤治疗策略。实体瘤内部的血管内皮细胞和转移性肿瘤细胞过分表达整联蛋白αvβ3和αvβ5，可以将其作为肿瘤靶向治疗的靶点。北京大学药学院副院长张强教授谈到，在他们的研究中，聚合物胶束的表面修饰有能够被肿瘤细胞及血管内皮细胞上的整联蛋白αvβ3和αvβ5识别的配体，胶束中载有阿霉素和考布他汀A4。制备的多功能聚合物胶束能够增加包载的两种抗肿瘤药物在细胞内的传递效率，并且对肿瘤组织表现出程序杀伤作用。
张强大在会报告中详细谈到，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸组成的三肽(RGD)能够被许多细胞表面的整联蛋白识别。他们将RGD三肽与聚乙二醇(PEG)和聚乳酸(PLA)的嵌段共聚物的末端连接，再通过阿霉素的氨基和PEG-PLA嵌段共聚物末端的羟基，将阿霉素和PEG-PLA嵌段共聚物连接，将考布他汀A4通过物理作用包载于胶束中。以荷黑素瘤B16-F10的C57BL/6小鼠为模型考察RGD修饰的多功能聚合物胶束的疗效发现，RGD修饰的多功能聚合物胶束与对照组相比，可有效抑制肿瘤生长，显著提高存活率。张强总结说，将RGD三肽连接至聚合物胶束的表面，可显著增加肿瘤血管内皮细胞及转移性肿瘤细胞对包载药物的摄取。
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两年前，浙江大学药学院胡富强教授曾经报道过硬脂酸接枝多糖组成类糖脂结构的聚合物胶束在抗肿瘤及防止细胞多药耐药逆转方面的重大进展。此次分论坛上，他进一步报告了使用这类阳离子聚合物胶束作为基因传递载体在基因给药治疗领域的进展。这种给药系统可以将药物传输到病理器官及其细胞组织上，达到高效和安全的双重目标。
胡富强介绍，他们实验室通过硬脂酸接枝壳聚糖寡糖，合成了一种智能纳米材料，它可以在水溶液中通过自组装形成聚合物胶束，封装化疗药物和生物大分子药物而构建组成纳米药物给药系统。该系统具有良好的生物稳定性，能够很容易地被细胞吸收进入细胞质，并依据药物的具体作用位点调整纳米材料组成的机理，进一步使药物在靶细胞的细胞核处聚集。他们色素上皮衍生因子(PEDF)作为治疗基因的纳米药物给药的抗肿瘤活性结果初步显示，其在感染人类肝癌(QGY)的裸鼠中可达到近50%的抑瘤率。
脂质体和泡囊
四川大学华西药学院何勤教授在分论坛上着重介绍了肿瘤靶向脂质体的研究进展。何勤说，他们针对肿瘤靶向进行的脂质体研究分为配体修饰的脂质体和多功能脂质体。配体脂质体包括TAT修饰脂质体、右旋糖酐介导的脂质体、半乳糖基化脂质体-多聚阳离子-DNA复合物和LHR修饰脂质体，这几个方面的研究都取得了一定的成果。比如，他们合成了一系列胆固醇的糖基衍生物，从而制备出右旋糖酐介导的脂质体(GLP)。体外研究表明，包含香豆素-6的右旋糖酐脂质体对大脑毛细血管内皮细胞的毒性小于常规脂质体(LIP)，而且脂质体中新的胆固醇糖基衍生物数量的增加使脂质体体外穿透血脑屏障的能力增加。小鼠内的药物动力学和体内分布实验证明这一新型的脑靶向给药系统具有良好前景。在多功能脂质体领域，他们制备了用于脑靶向的乳铁蛋白(Lf)修饰的前阳离子脂质体(PCL)和用于肝癌靶向的对间质金属蛋白酶敏感的脂质体。体内外实验结果表明，Lf-PCL可能会成为很有前景的低毒性的脑靶向给药载体。
复旦大学药学院蒋新国教授课题组的庞志清博士研究了脑靶向经典头基转铁蛋白修饰的可生物降解的聚合物泡囊，评价了其包载阿霉素后治疗脑胶质瘤的效果。结果显示，转铁蛋白修饰的泡囊能显著提高药物对脑胶质瘤细胞的抑制率，约是游离阿霉素的8.62倍。药动学实验结果显示，大鼠尾静脉注射不同制剂后，转铁蛋白修饰组大鼠在脑和肿瘤的药物分布分别是游离阿霉素组的两倍和7倍。同时，转铁蛋白修饰组大鼠的平均生存时间为34天，显著长于游离阿霉素组大鼠的20天。体内外研究结果均表明，转铁蛋白的修饰可显著提高阿霉素的抗脑胶质瘤效果。, http://www.100md.com