唱响创新主旋律 ——2009年度国家科学技术奖药物研究获奖项目览胜
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编者按
近年来，我国政府把药物及生物医学工程研究作为科技工作的重点领域，在新药研究方面取得了一系列重大研究成果。1月11日，在人民大会堂召开的2009年度国家科学技术奖励大会上，15项与药物研发相关的成果获得奖励，是历年来最多的一次。其中，“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”，获得2009年度国家技术发明奖一等奖，另外还有两项研究获得国家技术发明奖二等奖，3项研究获得国家自然科学奖二等奖，10项研究获得国家科学技术进步奖二等奖。本文将这些奖项的主要成果进行概览，使读者能够认识到我国药物研究自主创新能力在逐步加强，药物研究正在从仿制时代走向自我创新时代。我们还期待着来年有更多的相关研发成果获奖。
□本报记者 熊昌彪
糖是除蛋白质和核酸之外的另一类重要的生命物质，不仅是生命体内重要的结构和能量物质，更是信息传导分子，参与了生命体内几乎所有的生命过程。由我国知名海洋药物学家管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”，获得2009年度国家技术发明奖一等奖。该奖项是国家科技奖励制度改革以来，国家授予的第7项国家技术发明奖一等奖。
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什么是寡糖？寡糖和我们平常吃的、用的糖大不一样，其用途也很广泛。从结构上来看，葡萄糖、果糖属于单糖；两个单糖聚合称为双糖，如蔗糖、乳糖；聚合一定数目的单糖叫做低聚糖，就是寡糖。据介绍，寡糖具有更好的水溶性和体内吸收特性。海洋寡糖与陆地寡糖相比，具有结构特殊和生物学活性广泛的特点。如海洋中褐藻胶寡糖及其衍生物具有抗心脑血管疾病、抗老年痴呆等作用；卡拉胶寡糖及其衍生物具有抗病毒、抗肿瘤活性等作用；甲壳胺寡糖及其衍生物具有抗动脉粥样硬化、提高机体免疫等活性等作用；琼胶寡糖则具有抗氧化和抗糖尿病活性等作用。这些结构和功能独特的海洋寡糖具备十分广阔的开发应用前景。
从海藻、海洋动物甲壳等物质中获取寡糖，实际上是海洋生物的研究利用，也是21世纪开发海洋的重点之一。“海洋特征寡糖制备技术与应用开发”是管华诗院士及其研究团队自上世纪80年代以来所从事研究方向的主要内容，项目历时已近30年。“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”，构建了国内外第一个海洋糖库，库中的“海洋特征寡糖”已在国内外广泛应用；同时，该项研究发现了特征寡糖的某些构效关系规律，建立了寡糖的定向分子修饰技术。据此，该项研究还开发上市了4个海洋新药和4个目前处于不同临床试验阶段的海洋新药及相关功能制品，为我国海洋制药业的兴起与发展奠定了坚实的基础。
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另外，在2009年度国家技术发明奖中，“人工种植龙胆草等药用植物斑枯病的无公害防治技术”、“一类新药重组成纤维细胞生长因子关键工程技术及应用”获得二等奖。
黑龙江中医药大学王喜军教授主持完成的获奖项目“人工种植龙胆等药用植物斑枯病的无公害防治技术”属于药用植物病害无公害防治技术。该项目在阐明了病害季节性流行动态规律，揭示斑枯病发病规律及机制的基础上，建立了斑枯病的病情进展数学模型，为防治提供了经济有效的描述体系；分离发现新变种病原菌两个，发明植物源性病原体抑制剂及杀灭剂4种；在此基础上，发明种子处理及防病种子制备技术，创建了农业技术与生物防治等相结合、预防与治疗相结合的药用植物病害综合防治技术体系，实现了中药材规范化种植中病害无公害防治技术的原始创新。该技术已获国家发明专利5项，并在黑龙江省及辽宁省五个种植基地推广应用10年，为解决药用植物大面积种植的瓶颈问题，提高药材产量和质量，保证中药材资源可持续利用起到了积极作用。
温州医学院李校堃教授领导的科研项目“一类新药重组成纤维细胞生长因子关键工程技术及应用”，摸索出一条生长因子类基因工程药物工程化道路，使我国成为世界上第一个把成纤维细胞生长因子开发为临床药物的国家，为我国加快开发具有自主国际知识产权的生物新药做出了突出的贡献。“生长因子”技术可广泛应用于脑痴呆、瘫痪、“植物人”、骨骼损伤、内脏损伤、视神经疾病等的治疗。以李校堃教授为代表的科研团队，通过多年的努力，围绕国家一类新药成纤维细胞生长因子做了大量探索性和应用性工作，在两个五年计划期间，成功获得了3个国家一类新药证书，累计创造了近10亿元的市场产值。
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“若干重要药用植物的成分研究”、“拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制”等3个项目获得2009年度国家自然科学奖。
近20多年来，南京大学谭仁祥教授带领的科研团队，一直致力于我国重要药用植物成分结构与功能方面的基础研究。长期以来，他们深入系统地研究了菊科、玄参科、大戟科等220种传统用途明确且具自然竞争优势的重要药用植物的内含物，揭示了其物质基础与作用特点，发现了大量有生物学功能和(或)化学系统学意义的新成分，阐明了相关化合物的光谱学规律和生物活性特点。并从中发现了能耐受干旱、寒冷等非生物胁迫的药用植物富含黄酮成分以及可抵御生物胁迫的药用植物富含萜类成分，且部分具有显著的抗菌、抗虫、抗癌等作用。这些发现揭示了这些植物的药用价值和化学系统学特征，为我国的新药创制积累了大量重要的科学数据，促进了我国植物资源学、天然产物有机化学等相关学科的发展，并为其步入国际先进行列做出了贡献。谭仁祥教授还因其对药用植物研究领域的学术贡献于2007年获英国皇家化学会的“天然产物报道报告奖”，是获此奖项的首位亚洲人。
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DNA拓扑异构酶II(TopoII)是公认的抗癌靶点，其抑制剂如阿霉素是临床抗癌治疗的一线药物，但面临较严重毒性特别是骨髓抑制、产生耐药性及对肿瘤转移无效等缺陷。上海药物研究所丁健等研究人员完成的“拓扑异构酶II新型抑制剂沙尔威辛的抗肿瘤分子机制”研究，从我国药用植物红根草中分离得到抗癌先导红根草邻醌，进行结构修饰优化，获得具有自主知识产权的TopoII抑制剂沙尔威辛(salvicine，SAL)。该项目对SAL进行了系统的抗癌分子机理研究，证明SAL是以TopoII为主要作用靶点的多靶点抗癌候选药物。其发现了SAL抑制TopoII的机制：SAL是非DNA嵌入型TopoII抑制剂，促进TopoII与DNA非共价结合、抑制链转移前后DNA再连接而不影响TopoII切割DNA。发现SAL与TopoII ATP酶结构域的ATP结合口袋结合，并与ATP竞争抑制TopoII，证明化合物抑制人TopoII的分子机制和结构基础。该项研究还发现SAL诱导基因特异性DNA损伤和抑制DNA修复：SAL诱导细胞内活性氧产生，导致TopoII抑制和DNA双链断裂，使c-myc基因的P2启动子区域优先发生断裂，抑制c-myc的转录；SAL抑制DNA双链断裂修复酶DNA-PK活性并降低其催化亚基的蛋白水平。
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获得2009年度国家科学技术进步奖的药物研究项目共有9项，分别是：中国药用植物种质资源迁地保护与利用；当归提取物治疗高血压病的作用机制与临床研究；基于中医药特点的中药体内外药效物质组生物/化学集成表征新方法；参松养心胶囊治疗心律失常应用研究；中药超微粉体关键技术的研究及产业化；丁苯酞原料及软胶囊研究；单唾液酸四己糖神经节苷脂原料及注射剂的研制及产业化；克拉维酸钾及系列复方制剂的研制与产业化；固定床催化脱氢制亚氨茋(ISB)关键技术开发及应用。这些研究项目大部分由企业担纲，或由企业参与完成，是药物研究获奖最多的一年。
中国医学科学院药用植物研究所肖培根院士领导的研究团队，通过对“中国药用植物种质资源迁地保护与利用”研究，在北京、云南、海南、广西建立了4个药用植物园，收集保存药用植物5000余种，初步建立起我国药用植物的迁地保护体系，并在北京建立了国家药用植物种质资源库，目前已收集药用植物种质资源近3万份。这对拯救濒临灭绝的药用珍稀物种，探索药用野生资源的发生、发展和演化规律以及合理利用野生资源具有重要意义。
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浙江中医药大学吕圭源教授等和温州医学院陈素红教授等进行了长期而紧密的合作，先后在国家自然科学基金等五个课题支持下，完成了“当归提取物治疗高血压病的作用机制与临床研究”，开展了当归提取物抗高血压中医药理论、药效及机制、临床及药效物质等系统研究，达到了国际天然药物研究水平，创制了符合国际高血压治疗新目标且特色明显的中药新药。
中国药科大学李萍教授领导的“基于中医药特点的中药体内外药效物质组生物/化学集成表征新方法”课题组，研究中药体内外药效物质组生物/化学集成表征新方法，并初步建立了中药有效性全新评价体系。
由吴以岭院士主持，以岭医药集团、北京阜外心血管病医院等承担的国家科技部创新基金资助项目“参松养心胶囊治疗心律失常应用研究”获得2009年度国家科技进步二等奖，这也是以岭医药集团自2000年以来第四次获得国家大奖。研究结果表明，参松养心胶囊治疗非器质性室性早搏显著优于对照组，治疗器质性室性早搏显著优于西药慢心律；治疗阵发性房颤疗效与西药心律平相当，并且对目前尚无有效药物治疗的缓慢性心律失常如窦缓、病窦、传导阻滞、慢快综合征等也具有较好疗效，填补了缓慢性心律失常药物治疗的空白。参松养心胶囊是以中医络病理论为指导开发的治疗心律失常的有效药物，具有整合调节抗心律失常的特点，可以对钠、钙、钾等多种心脏离子通道起到明显的调节作用，可改善心肌细胞代谢紊乱，调整心脏起搏传导系统功能，调节心脏自主神经功能，改善心肌供血。
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在药材资源匮乏的今天，提高药材利用率、节约中药材资源是医药研究的重点内容之一。湖南中医药大学蔡光先教授和他领导的团队以保持和发扬中医药特色与优势为宗旨，以节省药材及实现其资源可持续利用为目的，综合应用多学科技术与方法，对中药超微粉体的关键技术及其产业化进行了系统研究，取得了5个领先的成绩：获得了第一个超微粉体加工发明专利；创建了第一个超微粉体质量评价体系；出版了第一部中药粉体工程学专著；打造了第一个超微粉体技术平台；创建了第一个中药超微粉体产业化示范工程。
丁苯酞是国家一类新药，也是国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，曾获得科技部“1035工程”重大项目、国家自然科学基金重大项目等重点项目的支持。中国医学科学院药物研究所、石药集团有限公司共同完成的“丁苯酞原料及软胶囊”，不仅成功实现了丁苯酞从天然产物提取到合成制备的跨越，还在国际上首次实现了以邻苯二甲酸酐为起始原料的丁苯酞合成工艺，大大提高了我国手性药物的合成和产业化水平。
“单唾液酸四己糖神经节苷脂原料及注射剂的研制及产业化”由齐鲁制药公司主持完成，单唾液酸四己糖神经节苷脂是唯一可通过血脑屏障神经修复药物，主要用于治疗中枢神经系统病变包括脑创伤、脊髓创伤、脑血管意外(脑卒中)、脑瘫等，是最新发现能修复神经功能的药物，引起医药界的高度关注。该项研究为我国自主大规模生产单唾液酸四己糖神经节苷脂钠创造了条件。
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鲁南制药集团自主创新研发完成的“克拉维酸钾及系列复方制剂的研制与产业化”项目使克拉维酸钾的发酵效价和提取收率大大提高，解决了工业化生产中的多项关键技术难题，生产工艺达到国际先进水平，生产成本大幅度降低。
亚氨茋(IS)是一种重要的药物合成中间体，用于卡马西平、奥匹哌醇等药物的合成。从亚氨基二苄(IDB)合成亚氨茋是工业上广泛采用的方法，最早的工业方法是IDB溴化、脱溴化氢，此方法存在转化率低、杂质种类多、费时费力等弊端。由兰州大学化学马建泰教授等主持完成的“固定床催化脱氢制亚氨茋(ISB)关键技术研究及应用”项目自主研发了不含贵金属与污染金属的铁系复合氧化物催化剂与固定床催化脱氢工艺，将传统的由亚氨基二苄生产亚氨茋的四步法间歇式工艺改变为连续的一步催化脱氢法，并实现了产业化，产品收率高于原生产工艺。, 百拇医药