TNF抑制剂严重不良反应必须引起重视
编者按：
2010年1月12日，本版报道了澳大利亚医疗产品局(TGA)在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂可能诱发系统性红斑狼疮的信息。2009年底，美国食品药品管理局(FDA)也发布了相关信息。由此引起了读者对TNF抑制剂安全性的广泛关注。近日，安徽医科大学临床药理研究所汪庆童博士对TNF抑制剂的严重不良反应做了较为全面的回顾性分析，本报现将汪庆童的研究文章推荐给广大读者，希望对关注TNF抑制剂不良反应的读者有所帮助。
□汪庆童
2009年底，美国食品药品管理局(FDA)发布信息，要求生产商在肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的处方信息中加入警示，内容包括更新药品包装盒上的使用注意事项，以及提醒接受此类药物治疗的青少年类风湿关节炎、炎症性肠功能紊乱、Crohn’s病和其他炎症性疾病患者有增加肿瘤发生率的风险。同时，FDA正与药品制造商一起探索新方法，以进一步确定儿童青少年中使用此类药物与肿瘤发生之间的风险联系。不仅FDA，澳大利亚等国家也对TNF抑制剂的严重不良反应发出了警告。因此，TNF抑制剂的严重不良反应必须引起临床医师和药师的重视。
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TNF抑制剂种类繁多
发生慢性炎症性疾病时，肿瘤坏死因子TNF-α在体内过量表达，导致骨、软骨和组织炎症损伤，在炎症免疫性疾病中发挥了重要的病理生理学作用。TNF抑制剂可以中和TNF-α，被批准用于多种免疫相关疾病的治疗，包括特发性关节炎(JIA)、青少年类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PA)、斑块状银屑病、Crohn’s病和强直性脊柱炎(AS)。
目前已被批准上市的此类药物有：英夫利昔单抗(商品名Remicade，类克)，是TNF-α人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性膜结合型TNF-α，竞争性抑制TNF-α与受体的结合；依那西普(商品名Enbml，益赛普)，是一种可溶性TNF-α受体融合蛋白，通过选择性地与TNF-α结合，竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体结合；阿达木单抗(商品名Humira)，是一种完全人源化的重组TNF-α单克隆抗体，临床疗效与英夫利昔单抗相当，但其免疫原性比英夫利昔单抗低；certolizumab pegol(聚乙二醇修饰的人源化抗TNF-α单克隆抗体，商品名Cimzia)；golimumab(长效人源化抗TNF-α单克隆抗体，商品名Simponi)。其中英夫利昔单抗被批准用于治疗儿童Crohn’s病，依那西普和阿达木单抗被批准用于治疗儿童JIA。
, 百拇医药
与肿瘤发生关系密切
FDA早已提示使用TNF抑制剂与肿瘤发生可能有关，在上市的4种TNF抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和certolizumab pegol)处方信息中均注明了有肿瘤发生风险。FDA也得知联合使用英夫利昔单抗和免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗儿童Crohn’s病时有发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险。此风险警示已于2006年被加入英夫利昔单抗的处方信息中。
2008年6月4日，FDA首次通报了当时正在进行的TNF抑制剂安全性和儿童青少年使用者发生淋巴瘤和其他肿瘤的调查情况。该调查以约30名使用TNF抑制剂后发生肿瘤的儿童和青少年为对象，他们均是FDA药物不良事件报告系统从1998年第1个TNF抑制剂上市，到2008年4月29日的10年内收集到的不良事件报告病例。调查发现，在美国使用TNF抑制剂治疗疾病的儿童和青少年患肿瘤的风险升高，多发生在使用该类药物30个月以后。
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当时，FDA就要求批准用于儿童患者的TNF抑制剂(依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗)制造商公布所有使用TNF抑制剂后发生肿瘤儿童的病例信息。certolizumab pegol的制造商被要求开展一项长期的研究以评估该药物的长期风险，包括淋巴瘤和其他肿瘤发生情况。这项研究已于2009年开始，并将持续10年。
FDA已经组织医学专家评价TNF抑制剂的使用与包括淋巴瘤在内的肿瘤发生之间的潜在联系，并探讨患有JIA和Crohn’s病的儿童青少年是否本身就有发生淋巴瘤和其他肿瘤的特殊风险。
到目前为止，FDA已完成的调查中共考察了48例使用TNF抑制剂后发生恶性肿瘤的儿童和青少年患者。这48例中近一半为淋巴瘤，包括何杰金和非何杰金淋巴瘤；另一半恶性肿瘤包括白血病、肝恶性肿瘤和肾细胞癌，这些肿瘤在正常儿童中较少发生，其中一些类型是致命的。48个恶性肿瘤病例中，11例死亡，死亡原因包括肝脾T细胞淋巴瘤(9例)和T细胞淋巴瘤(1例)，另有1例患者在淋巴瘤缓解期死于脓毒血症。该48例患者中大部分(88%)同时使用了其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，这两种免疫抑制剂的处方信息中已经提到有引发淋巴瘤的风险。
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虽然存在多种影响因素，但TNF抑制剂增加儿童和青少年恶性肿瘤的发生率是不容忽视的，需加以高度关注并进行深入调查。FDA认为，TNF抑制剂有增加恶性肿瘤发生的风险。然而由于这些肿瘤的发生率相对较低，儿科患者中使用TNF抑制剂的人数有限，且与TNF抑制剂合用的其他免疫抑制疗法也有潜在的不良反应，FDA目前还不能充分说明使用TNF抑制剂与恶性肿瘤发生之间存在必然联系，因此，FDA期待TNF抑制剂制造商们正在进行的调查研究能够提供更多的数据。
此外，FDA考察了TNF抑制剂售后调查报告中全部147名发生白血病的患者(包括成人)，其中急性髓细胞样白血病(44例)、慢性淋巴细胞性白血病(31例)、慢性髓细胞样白血病(23例)是所报道白血病的主要类型。绝大多数患者(6l%)同时接受了其他的免疫抑制治疗。死亡病例共有30例，其中26例死于白血病，与TNF抑制剂使用有关。白血病的发病时间在接受TNF抑制剂治疗后的1～2年内。基于上述数据，FDA认为，TNF抑制剂的使用和白血病发生之间存在可能联系。目前，TNF抑制剂的处方信息中有对恶性肿瘤的警示，但没有具体提及白血病。因此，为了提醒医务人员，FDA已经要求将售后调查报告中患者发生白血病的信息加入TNF抑制剂的处方信息中。
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可能诱发免疫疾病
TNF抑制剂用于治疗自身免疫病时，也可诱发其他免疫病，有学者检索了1990年1月~2008年5月间公开发表的所有论文，共有379例关于TNF靶向治疗后诱发自身免疫病的报道，主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等。使用TNF抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率。
根据安全性调查结果，FDA要求TNF抑制剂的制药商在处方信息中加入黑框警告，合理修改处方信息以警示和降低此类药物的使用风险；同时也要求更新药物治疗指南，提醒医务人员使用此类药物的安全性问题。
FDA考察了所有使用TNF抑制剂治疗自身免疫病和非银屑病、非银屑病关节炎的69名新发银屑病患者，包括脓疱性银屑病(17例)和掌跖银屑病(15例)等，其中2例为儿科患者。没有一例患者在使用TNF抑制剂治疗前有银屑病病史。由此FDA认为，此类药物与银屑病的发生存在可能联系。TNF抑制剂使用期间银屑病新发时间不确定，从药物开始使用后几周到几年不等。12例新发银屑病患者入院治疗，是报道中最严重的情况。大多数患者在停止使用TNF抑制剂后，银屑病症状得到改善。FDA要求在处方信息的不良反应一栏添加可能新发银屑病的信息。
总之，自1998年英夫利昔单抗作为第1个抑制TNF的生物制剂上市以来，TNF抑制剂在对常规治疗不敏感的炎症免疫性疾病的治疗中显示出较好的疗效，但在使用过程中也出现了严重的、致命性的不良反应。
机体的免疫系统处于相对稳定的动态平衡，在整体、细胞和分子等多个水平上相互协调，若长期使用单一细胞因子或某个信号分子的抑制剂，可能会造成免疫系统调控网络新的失衡，对机体产生不利影响。因此，寻找疾病病理过程中的共性特征，将为发现新的药物靶标以及研发安全有效的治疗药物提供新思路。, http://www.100md.com
2010年1月12日，本版报道了澳大利亚医疗产品局(TGA)在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂可能诱发系统性红斑狼疮的信息。2009年底，美国食品药品管理局(FDA)也发布了相关信息。由此引起了读者对TNF抑制剂安全性的广泛关注。近日，安徽医科大学临床药理研究所汪庆童博士对TNF抑制剂的严重不良反应做了较为全面的回顾性分析，本报现将汪庆童的研究文章推荐给广大读者，希望对关注TNF抑制剂不良反应的读者有所帮助。
□汪庆童
2009年底，美国食品药品管理局(FDA)发布信息，要求生产商在肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的处方信息中加入警示，内容包括更新药品包装盒上的使用注意事项，以及提醒接受此类药物治疗的青少年类风湿关节炎、炎症性肠功能紊乱、Crohn’s病和其他炎症性疾病患者有增加肿瘤发生率的风险。同时，FDA正与药品制造商一起探索新方法，以进一步确定儿童青少年中使用此类药物与肿瘤发生之间的风险联系。不仅FDA，澳大利亚等国家也对TNF抑制剂的严重不良反应发出了警告。因此，TNF抑制剂的严重不良反应必须引起临床医师和药师的重视。
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TNF抑制剂种类繁多
发生慢性炎症性疾病时，肿瘤坏死因子TNF-α在体内过量表达，导致骨、软骨和组织炎症损伤，在炎症免疫性疾病中发挥了重要的病理生理学作用。TNF抑制剂可以中和TNF-α，被批准用于多种免疫相关疾病的治疗，包括特发性关节炎(JIA)、青少年类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PA)、斑块状银屑病、Crohn’s病和强直性脊柱炎(AS)。
目前已被批准上市的此类药物有：英夫利昔单抗(商品名Remicade，类克)，是TNF-α人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性膜结合型TNF-α，竞争性抑制TNF-α与受体的结合；依那西普(商品名Enbml，益赛普)，是一种可溶性TNF-α受体融合蛋白，通过选择性地与TNF-α结合，竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体结合；阿达木单抗(商品名Humira)，是一种完全人源化的重组TNF-α单克隆抗体，临床疗效与英夫利昔单抗相当，但其免疫原性比英夫利昔单抗低；certolizumab pegol(聚乙二醇修饰的人源化抗TNF-α单克隆抗体，商品名Cimzia)；golimumab(长效人源化抗TNF-α单克隆抗体，商品名Simponi)。其中英夫利昔单抗被批准用于治疗儿童Crohn’s病，依那西普和阿达木单抗被批准用于治疗儿童JIA。
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与肿瘤发生关系密切
FDA早已提示使用TNF抑制剂与肿瘤发生可能有关，在上市的4种TNF抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和certolizumab pegol)处方信息中均注明了有肿瘤发生风险。FDA也得知联合使用英夫利昔单抗和免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗儿童Crohn’s病时有发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险。此风险警示已于2006年被加入英夫利昔单抗的处方信息中。
2008年6月4日，FDA首次通报了当时正在进行的TNF抑制剂安全性和儿童青少年使用者发生淋巴瘤和其他肿瘤的调查情况。该调查以约30名使用TNF抑制剂后发生肿瘤的儿童和青少年为对象，他们均是FDA药物不良事件报告系统从1998年第1个TNF抑制剂上市，到2008年4月29日的10年内收集到的不良事件报告病例。调查发现，在美国使用TNF抑制剂治疗疾病的儿童和青少年患肿瘤的风险升高，多发生在使用该类药物30个月以后。
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当时，FDA就要求批准用于儿童患者的TNF抑制剂(依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗)制造商公布所有使用TNF抑制剂后发生肿瘤儿童的病例信息。certolizumab pegol的制造商被要求开展一项长期的研究以评估该药物的长期风险，包括淋巴瘤和其他肿瘤发生情况。这项研究已于2009年开始，并将持续10年。
FDA已经组织医学专家评价TNF抑制剂的使用与包括淋巴瘤在内的肿瘤发生之间的潜在联系，并探讨患有JIA和Crohn’s病的儿童青少年是否本身就有发生淋巴瘤和其他肿瘤的特殊风险。
到目前为止，FDA已完成的调查中共考察了48例使用TNF抑制剂后发生恶性肿瘤的儿童和青少年患者。这48例中近一半为淋巴瘤，包括何杰金和非何杰金淋巴瘤；另一半恶性肿瘤包括白血病、肝恶性肿瘤和肾细胞癌，这些肿瘤在正常儿童中较少发生，其中一些类型是致命的。48个恶性肿瘤病例中，11例死亡，死亡原因包括肝脾T细胞淋巴瘤(9例)和T细胞淋巴瘤(1例)，另有1例患者在淋巴瘤缓解期死于脓毒血症。该48例患者中大部分(88%)同时使用了其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，这两种免疫抑制剂的处方信息中已经提到有引发淋巴瘤的风险。
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虽然存在多种影响因素，但TNF抑制剂增加儿童和青少年恶性肿瘤的发生率是不容忽视的，需加以高度关注并进行深入调查。FDA认为，TNF抑制剂有增加恶性肿瘤发生的风险。然而由于这些肿瘤的发生率相对较低，儿科患者中使用TNF抑制剂的人数有限，且与TNF抑制剂合用的其他免疫抑制疗法也有潜在的不良反应，FDA目前还不能充分说明使用TNF抑制剂与恶性肿瘤发生之间存在必然联系，因此，FDA期待TNF抑制剂制造商们正在进行的调查研究能够提供更多的数据。
此外，FDA考察了TNF抑制剂售后调查报告中全部147名发生白血病的患者(包括成人)，其中急性髓细胞样白血病(44例)、慢性淋巴细胞性白血病(31例)、慢性髓细胞样白血病(23例)是所报道白血病的主要类型。绝大多数患者(6l%)同时接受了其他的免疫抑制治疗。死亡病例共有30例，其中26例死于白血病，与TNF抑制剂使用有关。白血病的发病时间在接受TNF抑制剂治疗后的1～2年内。基于上述数据，FDA认为，TNF抑制剂的使用和白血病发生之间存在可能联系。目前，TNF抑制剂的处方信息中有对恶性肿瘤的警示，但没有具体提及白血病。因此，为了提醒医务人员，FDA已经要求将售后调查报告中患者发生白血病的信息加入TNF抑制剂的处方信息中。
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可能诱发免疫疾病
TNF抑制剂用于治疗自身免疫病时，也可诱发其他免疫病，有学者检索了1990年1月~2008年5月间公开发表的所有论文，共有379例关于TNF靶向治疗后诱发自身免疫病的报道，主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等。使用TNF抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率。
根据安全性调查结果，FDA要求TNF抑制剂的制药商在处方信息中加入黑框警告，合理修改处方信息以警示和降低此类药物的使用风险；同时也要求更新药物治疗指南，提醒医务人员使用此类药物的安全性问题。
FDA考察了所有使用TNF抑制剂治疗自身免疫病和非银屑病、非银屑病关节炎的69名新发银屑病患者，包括脓疱性银屑病(17例)和掌跖银屑病(15例)等，其中2例为儿科患者。没有一例患者在使用TNF抑制剂治疗前有银屑病病史。由此FDA认为，此类药物与银屑病的发生存在可能联系。TNF抑制剂使用期间银屑病新发时间不确定，从药物开始使用后几周到几年不等。12例新发银屑病患者入院治疗，是报道中最严重的情况。大多数患者在停止使用TNF抑制剂后，银屑病症状得到改善。FDA要求在处方信息的不良反应一栏添加可能新发银屑病的信息。
总之，自1998年英夫利昔单抗作为第1个抑制TNF的生物制剂上市以来，TNF抑制剂在对常规治疗不敏感的炎症免疫性疾病的治疗中显示出较好的疗效，但在使用过程中也出现了严重的、致命性的不良反应。
机体的免疫系统处于相对稳定的动态平衡，在整体、细胞和分子等多个水平上相互协调，若长期使用单一细胞因子或某个信号分子的抑制剂，可能会造成免疫系统调控网络新的失衡，对机体产生不利影响。因此，寻找疾病病理过程中的共性特征，将为发现新的药物靶标以及研发安全有效的治疗药物提供新思路。, http://www.100md.com