结合实际 学以致用 ——对PIC/S文件PI032-2的解读
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——对PIC/S文件PI032-2的解读
□文/翟铁伟 图/本报记者 熊光明
编者按
2010年1月，药品检查协定和药品检查合作计划组织(PIC/S)发布了针对PIC/S-GMP附件1(无菌药品制造)2008年修订版中重点条款的解释文件的新修订文本。该解释文件作为PIC/S检查员检查无菌药品GMP的检查指南，也适用于欧洲联盟GMP的检查。该文件反映了检查员的检查重点，并对之前一些未澄清的关键点进行了解释说明，对无菌药品生产者有很强的指导意义。
之前，本报曾刊登了PIC/S文件的解释部分、PIC/S针对GMP无菌要求的解释文件、PIC/S对无菌制剂生产GMP的新技术要求等，不少业内人士纷纷给予回馈。今天，本文作者对该文件(以下简称“文件”)PI032-2部分进行了进一步的解读，望能给相关企业以参考和帮助。
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结合制药企业的实际情况，文件在很多内容上参照了ISO14664的现行版本，并且提出只认可ISO14664现行的版本，如果ISO14664进行了修订，PIC/S可能还要将修订内容与制药行业的实际情况进行对比后再决定是否采纳。以下，笔者将就其中洁净室/洁净空气设施分级、设施监控、微生物监控等进行分析解读，供业内人士参考。
1.洁净室/洁净空气设施分级
文件仍然定义了“静态”和“动态”两个状态，并说明了洁净室/洁净空气设施的分级按照ISO14644-1与GMP附件1第4节列表中定义的尘粒数目所适用的限度来进行。并且，洁净室/洁净空气设施分级测试报告也完全按照ISO14664来完成(ISO14664-1和ISO14664-3)。
分级测试报告中关键的两个内容是：(1)明确标明被测洁净室或洁净区的实际位置(必要时包括临近的参照区域)及所有采样点坐标的具体标注；(2)测试方法的详细说明，包括与测试有关的或偏离测试方法的特殊条件。这对我国有资质进行洁净室(区)环境检测项目检测的机构(检测实验室)提出了新的要求。同时，如果企业自己完成这个测试报告，也需要按照ISO14644的要求完成。
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对于持续性的洁净室/洁净空气设施级别检查，文件规定，公司可以选择按照ISO14644-2(包括建议的频率)的条款来对洁净室进行级别的重新确认。这里需要注意的是，该建议的监测频率仅是用来对洁净级别进行重新确认(也可以认为等同于术语“验证”)，并非是日常监测的频率。日常监测的频率在文件的第二部分进行了详细说明。
但很可惜的是，该解释文件仍然没有采纳并定义“空态”(设施已经建成，所有动力接通并运行，但无生产设备、材料或人员在场)这个概念。可能该概念在原文中没有阐述，在法律原文没有修订时，文件也没有办法进行引入。
WHO937文件的附件2《Supplementary guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms》(《关于非无菌药物制剂HVAC系统的GMP增补指南》)中已经增加了“空态”的概念。该概念体现了GMP的范围不断扩展，已经前移至设计工程，乃至涵盖了GEP的一部分。
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2.洁净室/洁净空气设施监控
文件明确提出，监测频率与取样点、取样量并非完全依照ISO14664，而是基于风险管理的原则来进行分析，这些分析只有依靠企业自身对自己的工艺、产品以及生产过程的条件来完成，可以将历史数据作为参考资料。监测频率与取样点、取样量等内容，应当形成书面文件。
尽管监测频率要求企业自行设定，但文件明确了一个原则：日常监测频率要高于对洁净区域级别进行重新确认的频率。并且，对于取样量，解释文件也给出了建议：监测中采样的重点是快速采样(尤其是在关键区域)，它能够将尘粒漂移与实际事件链接起来，并且能够产生报警，以便使操作者能立即知道报警情况。因此1m3的采样(通常需要30分钟)在对A级区进行动态监控时可能不足够。
对洁净房间分级测试时的取样技术，EUGMP附录提出了一个相对标准且被认可的方法：应使用采样管较短的便携式粒子计数仪，而不是长管式中央粒子计数器。同时提到，当尘粒计数器由外部实验室进行校准时，应当在现场用带等动力探针的比较测定法确认其计数系统。
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随着科技的发展，文件也提到了使用遥控采样系统和多点远程采样网，并对这些新技术和新仪器应用提出了确认的要求。并提出，多路逐点采样系统可能不适合A级区的监控。
作为无菌药品生产企业，应当了解监测用仪器的能力，取样仪器的确认应当基于其收集空气的效率、被清洁的能力、被灭菌的能力以及对非单向流的破坏能力而在无菌环境中评估其适用性。因为仪器的多样性，使用之前，使用者应当评估所有监测仪器的适用性，并应确保监测仪器已按照适宜的使用规程进行了校准，并建立了仪器使用的SOP。
3.微生物监控
文件提出，对于A级区域的关键采样位置，每一个被发现的微生物都应当进行彻底调查，应当辨识该微生物并且考虑其对批放行的影响。这些要求都应形成文件。
在实际工作中，关键采样位置应当位于活动量多的区域及其周围。将碟子和空气采样位置远离这些区域放置，这在我们的实际工作中并不少见。一个典型的例子是将碟子放在灌装机的后面，这个地区几乎或根本没有操作者活动。同样的情形可能也存在于空气粒子取样。因此，我们应当观察操作者在一段周期内的活动，以确保监测点能够位于监测操作者活动的位置，这是非常重要的。
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EUGMP附录1第19条规定：表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成之后进行。按照该原则，应当在生产结束后、消毒之前对被影响区域进行额外的检测，这可以为我们提供有用的信息。
对于结果的判断，EUGMP附录1第19条规定微生物监控的动态标准值为平均值。但美国FDA往往要求为最大值，《GUIDE TO INSPECTIONS OF STERILE DRUG SUBSTANCE MANUFACTURERS》(《无菌药物生产商的检查指南》)中写道：“有些厂家采用平均值，但对于关键表面的取样，例如操作者的手套，采用平均值是不可接受的。我们最关心的是，任何污染都可能导致非无菌的结果”。FDA在 2001年给某生产企业的一封警告信中也提到：实验室的记录不完整，只报告了平均值，而没有记录每个碟子中的单个值。
4.培养基模拟分装
尽管文件没有明确，但我们可以按照PI007-2《RECOMMENDATION ON THE VALIDATION OF ASEPTIC PROCESSES》(《无菌工艺验证的建议》)来进行。
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文件中重点提出了最坏情况下的培养基灌装，在PI007-2中，明确提出了培养基灌装应当尽可能与正常产品灌装情形相一致，并针对不同剂型给出了诸如惰性气体的使用、工艺参数的要求等等需要考虑的情况。
5.微生物污染水平监测
文件主要对物料的微生物污染水平监测进行了说明。对于灭菌产品，只有在采用了过度杀灭参数的情况下，才可以不对每一批进行灭(除)菌之前的微生物水平进行监测。微生物污染考察的原则是在最后灭(除)菌步骤之前进行取样、检测，并且该检测结果必须作为产品放行的参考。
企业应当说明如何进行上述工作，并按文件要求进行趋势分析，最终按照风险管理的要求进行证明。
这里需要特殊注意的是，文件明确提出：应当实施风险评估，以决定进行内毒素研究的必要性。必要时，对最后灌装的产品单位的内毒素也应该进行测定。这是我们企业在实际生产质量管理中往往忽略的地方。
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6.离开无菌加工区域后直到最终密封前无菌灌装小瓶处理的环境条件规定
什么是完整的密封系统？文件规定：在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚不能称为完整的密封系统。所以，这些条文不仅仅对冻干产品有效，也对所有无菌西林瓶灌装产品有效。
文件提出了术语“A级空气供应”，并要求对其进行确认和监测，同时给出了确认和检测的一些要求。这对我们企业之前的一些模糊概念给予了澄清，例如对于轧盖机的确认要求。
在实际工作中，对缺塞或移塞现象的检测后的处理是非常关键的，往往容易引起微生物的污染。对于缺塞或移塞现象的检测，文件明确提出，轧盖台后进行物理剔除也是可接受的，但前提是该系统必须经过了彻底的验证。
最后，文件明确提出,并非必须使用RABS半隔离操作系统或隔离操作器，也可以采用其他减少人员影响的方式。
(作者单位：北京紫竹药业有限公司), http://www.100md.com