我国临床随机对照试验 如何砥砺成“金”
□本报记者 白毅
“循证医学”的概念自上世纪90年代提出以来，在临床实践中逐渐得到广泛认同。而作为循证医学中证据级别最高的随机对照试验(RCT)，则被认为是治疗性研究的“金标准”。近日，我国循证医学专家、复旦大学附属中山医院王吉耀教授在影响因子高达28.6分的国际权威医学期刊《柳叶刀》上发表的题为《循证医学在中国》的述评提到，我国自然知识数据库中关于20种常见病的随机对照试验，仅有7%符合方法学的国际标准。我国RCT的现状堪忧可见一斑。当前，随着我国在政治、经济领域国际话语权越来越重，在医学领域提高RCT研究的水平，掌握国际话语权也刻不容缓。
忧心的数字反映了什么
答案关键词：论文质量差 研究水平低
王吉耀提及的7%的数字来源于由四川大学中国循证医学中心吴泰相教授和加拿大渥太华医院研究所的研究人员共同完成的一项调查结果。
, http://www.100md.com
吴泰相介绍，他们通过中国知网(CNKI)电子数据库检索了1994～2005年期间在国内1110种医学期刊上发表的20种常见疾病的RCT，共获得3137篇含有RCT的论文。随后，接受过培训的人员就RCT原则的相关问题对论文的第一作者或合作作者进行了电话采访。对采访收集到的资料进行分析后发现，除去重复发表、无法联络到作者和作者拒绝回答的样本外，在余下获得调查结果的2235篇经过同行评阅自称为RCT的论文中，只有207个试验(6.8%)符合真正的RCT标准，而其余约93%的试验均不合格。而在不符合RCT标准的论文中，有85.6%的作者(1913例)是因为未能理解RCT的设计原则，误将其所做的非RCT称为RCT；5.1%的作者(115例)了解RCT的原则，但有意将其所做的非RCT称为RCT。
吴泰相认为，这项调查反映出的问题不是个别现象，而是国内大多数RCT的共性问题，这表明了我国临床研究发表的论文质量不高。“把周一、三、五就诊者分为治疗组，把周二、四、六就诊者分为对照组，这种‘随机’得出的结果值得怀疑和推敲”。吴泰相强调，循证医学的首个要求就是真实，那些严重不实或错误的试验结果在污染医学文献信息的同时，也浪费了公共研究资源，还可能会对患者、其他临床研究者、卫生管理者和政策制定者产生误导。
, http://www.100md.com
其实，军事医学科学院生物医学统计学咨询中心主任胡良平教授也曾得出过与吴泰相类似的结论。2006年，他们抽查了我国48种高影响因子的生物医学期刊；2008年又抽查了部分高校和科研院所硕士和博士研究生学位论文。结果同样发现，在统计研究设计、统计表达和描述以及统计分析方法选择与实施上都完全正确的论著所占的比例很低，这与他近年为一些著名生物医学期刊每年审稿300余篇后总结得出的其统计学误用率保持在90%左右的结论基本一致。胡良平认为，这些论文在试验设计的4个基本原则(随机、对照、重复、均衡)、设计类型的掌握以及课题实施过程中的质量控制方面都暴露出很多问题。除了少量新药的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验外，我国临床科研严重缺乏“前瞻性的完全随机对照的临床研究”。
王吉耀表示：在临床中，我们要对新方法和新药物的疗效进行评估，金标准应该就是RCT。这是因为每个患者的生理特点、经济情况、文化水平、社会背景、家庭支持、疾病分期、严重程度、伴随疾病、重要脏器功能等均不同，因此，除生物学因素外，还有许多其他因素可能影响研究结果。RCT是临床研究中避免选择偏倚和混杂因素的惟一方法，这种方法在各种临床疗效考核方法中具有很高的论证强度，能最真实地反映所研究的临床疗效。“吴泰相的调查说明了当前我国的临床研究论文的质量还不够高，前瞻性的RCT比重不够，许多研究仍是回顾性的”。
, http://www.100md.com
作为胸外科医生的丁香园循证医学与临床运用讨论版版主iseeyou也认为，我国完全符合标准的RCT文章少之又少。结合自己的临床研究实践，他的体会是：设计良好的临床研究会使患者真正受益，让他们能最及时地享受到相对合理的治疗方案和药物。
反映的问题提示出什么
答案关键词：加强教育培训 建立专项基金
对于调查反映出来的问题，吴泰相将其归因于临床研究人员试验设计知识和社会责任感的不足，而他认为这完全可以通过培训教育来加以弥补。前者可以通过在医学院校本科和研究生阶段开设专门的临床科研设计等课程，并在医学继续教育中加强。他介绍说，如华西医科大学和上海医科大学早就开展了相关课程，近十来年已经普及到全国的医药院校。他的调查也证实，接受系统培训较多的医学院附属医院或三级医院所进行的RCT，其可靠性显著高于一些培训较少的三级或二级医院。而后者在我国还是薄弱环节，虽然他认为“目前，调查所反映出的问题更多的是技术上的，而不是道德上的”，但增强广大临床研究者的职业道德素养和社会责任感尤为重要。iseeyou也认为，最近几年，国内相关培训缺乏的现状有了很大改观。在初始阶段，我们可以通过逐步学习和参与国际大型医学研究机构发起的多中心临床研究来积累经验。
, http://www.100md.com
在《柳叶刀》的述评中，王吉耀还提及我国临床研究人员对临床经济学、卫生统计学等交叉学科知之甚少，强调要加强在方法学上的正规培训，以提高临床科研设计的质量。对此，胡良平大加肯定。他强调，很多人都认为统计学只是处理实验数据的一个计算工具，是学术论文一件漂亮的“装饰品”。实际上，它是将专业知识、基本常识、数学、计算机和辩证法融于一体，且能透过现象看本质的一门应用学科，所有从事与科研管理、科研设计和统计分析有关的人员，必须通过相应统计学水平的上岗考试，不合格者应参加培训直至达到规定标准。
但是，目前，虽然我国有许多临床医师经过了GCP培训，可参与的大多是由医药公司赞助的上市前临床试验，而对于自身发起的临床试验却没有专门的经费申请渠道。王吉耀忧心忡忡道：“只有几个重大项目能申请到国家资助，而普通医生开展的RCT则不能申请到相应的基金。”特别是我国东西部发展不平衡、网上资源不能及时获得以及英语水平参差不齐等都成为了制约开展临床研究的因素。与身在广州某三甲医院、单位同时承担着几十个临床研究课题的iseeyou形成强烈对比，贵州省六盘水市水城矿业总医院的杨英碧主治医师就正面临着王吉耀所说的苦恼。今年她将晋升副高职称，但是所能写的文章只是回顾性的病例分析，受当地医疗卫生水平不发达和缺乏相应资金支持所限，她所在的企业医院从没有承担过国家级或省级临床研究课题，发表高水平的RCT论文就如同“纸上谈兵”。对此，王吉耀呼吁，政府部门应建立临床研究专项基金为医生投入临床研究提供便利，并鼓励临床医生申请该基金，研究我国急需解决的临床问题。
, 百拇医药
同时，王吉耀认为：虽然RCT被认为是评价临床干预最有价值的数据资料，但循证医学也并不排斥其他的研究方法。实际上，有些临床研究经验总结或观察性研究并不需要进行RCT，而给其戴上“随机”的帽子就显得有些牵强。在一些情况下，尤其是在诊断试验和病因学研究中，用RCT既不可能，也缺乏伦理道德，必须改用精确方法来观察。有时，一个典型的病例报告在缺少其他更为重要的临床试验时也是惟一可使用的证据。吴泰相和iseeyou也抱以支持：“应该鼓励基层医院临床医生发表观察性的临床研究论文，而不应一味要求实施试验条件较高的RCT。”
提示的背后期待着什么
答案关键词：规范管理 系统规划
除了临床研究者自身加强业务水平和提升职业道德外，从制度上堵住"不合格品"也不容忽视。王吉耀和吴泰相表示，要改善我国临床试验的质量，提高RCT研究水平，规范化的管理必不可少，而首要措施则是完善和推广我国临床试验注册制度。
, http://www.100md.com
临床试验注册是提高临床试验透明度，从而提高其社会公信力的有力措施。它将每一个临床试验都纳入有序规范的管理，试验开始实施前在公共数据库上公开其所有设计信息，并跟踪已注册试验的结果。2007年5月，WHO国际临床试验注册平台(WHO ICTRP)正式运行，标志着全球临床试验注册制度的建立；而国际医学期刊编辑委员会于2005年7月1日起实行所属期刊只发表已注册临床试验的政策，对建立WHO领导下的全球临床试验注册制度起到了重要的推动作用。由中国循证医学中心建立的全球第4个、中国惟一的临床试验注册中心(ChiCTR)，于2007年在四川大学华西医院正式运行。
对临床试验的规范化管理除了要求注册外，根据国际通用的发表标准，规范化地清楚报告研究过程和结果是王吉耀在接受采访中一直强调的。10年来，国际上形成了包括CONSORT for TCM和CONSORT-STRICTA在内的CONSORT系列随机对照试验报告标准。目前，国际上通过EQUATOR协作网，在全球通过推行临床试验报告系列规范以提高临床试验质量。在由王吉耀担任主席的中国临床流行病学网上，记者也看到了由她翻译的"国际随机对照试验报告发表标准"，包括了题目和摘要、引言、方法和参加者、干预组、目标结局、样本大小等22条，供临床研究者参考。吴泰相也介绍，2008年6月，中国循证医学中心与EQUATOR协作网建立了合作关系，在中国加强推广实施CONSORT临床试验报告系列规范。2006年4月，该中心联合国内65家核心期刊发起成立了中国临床试验注册与发表协作网(CHICTRPC)，创建了中国临床试验注册与发表机制。然而，面对我国1100种医学期刊、600多种医学核心期刊的庞大数字，65家依然显得身单影只。王吉耀告诉记者，包括《中华医学杂志》在内的许多中华牌的杂志，发表RCT文章时也不要求一定要有注册号。该杂志的副编审高健表示，这种情况正在改善，现在有不少投稿者在提交文章的同时也附上了注册号。吴泰相也透露，他们正在积极组织更多的医学期刊加入协作网，尽快在我国全面实施临床试验注册制度。
, http://www.100md.com
全面实施注册临床试验伦理审查是提高我国RCT水平的另一关键。吴泰相说，目前，我国临床科研的伦理审查仅局限于上市前药物和新技术上市前的临床试验，大量的上市后药物、基金资助课题及自拟课题缺乏伦理审查。其原因是近一半的三级医院和基层医院根本没有伦理委员会，这反映出我国临床科研伦理审查观念薄弱和机制方面的缺陷。卫生部于2007年印发了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》，表明我国完善和推行生物医学研究伦理审查制度已经正式启动。吴泰相认为，成立中国注册临床试验伦理审查委员会，将会提高对临床试验注册的认识，大幅提升注册率。
此外，高健强调，目前，我国开展RCT研究难度大，尤其是大样本的RCT研究相对较少，基本上是各单位"单打独斗"，这与国际差距明显。我国病种多，临床样本量大，如何实现资源共享并集合成有效网络，行政部门应有所规划，一旦规划好我们做出的研究就会相当有分量，在国外高水平期刊上发表的几率也会相应增多，国际影响自然随之提高。
实际上，吴泰相的调查结果之一--"所有上市前药物的RCT都符合随机对照原则，而与所进行试验的医院类型和干预措施无关"也表明，在严格规范的管理之下，我们完全能够做出良好的RCT。他认为，这些RCT大部分在国家临床药理基地进行，均经过国家食品药品监管局严格的监督管理。
采访中，有专家透露："今年我国有可能出台一个临床试验注册管理办法，而这必将从国家层面有力提高我国临床试验的水平。"
所有的临床研究者应以王吉耀在《柳叶刀》中的话共勉："中国有机会领导世界，不仅在科研数量上，而且在质量上"，而这在实现之前仍有漫漫长路要走。
, 百拇医药
“循证医学”的概念自上世纪90年代提出以来，在临床实践中逐渐得到广泛认同。而作为循证医学中证据级别最高的随机对照试验(RCT)，则被认为是治疗性研究的“金标准”。近日，我国循证医学专家、复旦大学附属中山医院王吉耀教授在影响因子高达28.6分的国际权威医学期刊《柳叶刀》上发表的题为《循证医学在中国》的述评提到，我国自然知识数据库中关于20种常见病的随机对照试验，仅有7%符合方法学的国际标准。我国RCT的现状堪忧可见一斑。当前，随着我国在政治、经济领域国际话语权越来越重，在医学领域提高RCT研究的水平，掌握国际话语权也刻不容缓。
忧心的数字反映了什么
答案关键词：论文质量差 研究水平低
王吉耀提及的7%的数字来源于由四川大学中国循证医学中心吴泰相教授和加拿大渥太华医院研究所的研究人员共同完成的一项调查结果。
, http://www.100md.com
吴泰相介绍，他们通过中国知网(CNKI)电子数据库检索了1994～2005年期间在国内1110种医学期刊上发表的20种常见疾病的RCT，共获得3137篇含有RCT的论文。随后，接受过培训的人员就RCT原则的相关问题对论文的第一作者或合作作者进行了电话采访。对采访收集到的资料进行分析后发现，除去重复发表、无法联络到作者和作者拒绝回答的样本外，在余下获得调查结果的2235篇经过同行评阅自称为RCT的论文中，只有207个试验(6.8%)符合真正的RCT标准，而其余约93%的试验均不合格。而在不符合RCT标准的论文中，有85.6%的作者(1913例)是因为未能理解RCT的设计原则，误将其所做的非RCT称为RCT；5.1%的作者(115例)了解RCT的原则，但有意将其所做的非RCT称为RCT。
吴泰相认为，这项调查反映出的问题不是个别现象，而是国内大多数RCT的共性问题，这表明了我国临床研究发表的论文质量不高。“把周一、三、五就诊者分为治疗组，把周二、四、六就诊者分为对照组，这种‘随机’得出的结果值得怀疑和推敲”。吴泰相强调，循证医学的首个要求就是真实，那些严重不实或错误的试验结果在污染医学文献信息的同时，也浪费了公共研究资源，还可能会对患者、其他临床研究者、卫生管理者和政策制定者产生误导。
, http://www.100md.com
其实，军事医学科学院生物医学统计学咨询中心主任胡良平教授也曾得出过与吴泰相类似的结论。2006年，他们抽查了我国48种高影响因子的生物医学期刊；2008年又抽查了部分高校和科研院所硕士和博士研究生学位论文。结果同样发现，在统计研究设计、统计表达和描述以及统计分析方法选择与实施上都完全正确的论著所占的比例很低，这与他近年为一些著名生物医学期刊每年审稿300余篇后总结得出的其统计学误用率保持在90%左右的结论基本一致。胡良平认为，这些论文在试验设计的4个基本原则(随机、对照、重复、均衡)、设计类型的掌握以及课题实施过程中的质量控制方面都暴露出很多问题。除了少量新药的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验外，我国临床科研严重缺乏“前瞻性的完全随机对照的临床研究”。
王吉耀表示：在临床中，我们要对新方法和新药物的疗效进行评估，金标准应该就是RCT。这是因为每个患者的生理特点、经济情况、文化水平、社会背景、家庭支持、疾病分期、严重程度、伴随疾病、重要脏器功能等均不同，因此，除生物学因素外，还有许多其他因素可能影响研究结果。RCT是临床研究中避免选择偏倚和混杂因素的惟一方法，这种方法在各种临床疗效考核方法中具有很高的论证强度，能最真实地反映所研究的临床疗效。“吴泰相的调查说明了当前我国的临床研究论文的质量还不够高，前瞻性的RCT比重不够，许多研究仍是回顾性的”。
, http://www.100md.com
作为胸外科医生的丁香园循证医学与临床运用讨论版版主iseeyou也认为，我国完全符合标准的RCT文章少之又少。结合自己的临床研究实践，他的体会是：设计良好的临床研究会使患者真正受益，让他们能最及时地享受到相对合理的治疗方案和药物。
反映的问题提示出什么
答案关键词：加强教育培训 建立专项基金
对于调查反映出来的问题，吴泰相将其归因于临床研究人员试验设计知识和社会责任感的不足，而他认为这完全可以通过培训教育来加以弥补。前者可以通过在医学院校本科和研究生阶段开设专门的临床科研设计等课程，并在医学继续教育中加强。他介绍说，如华西医科大学和上海医科大学早就开展了相关课程，近十来年已经普及到全国的医药院校。他的调查也证实，接受系统培训较多的医学院附属医院或三级医院所进行的RCT，其可靠性显著高于一些培训较少的三级或二级医院。而后者在我国还是薄弱环节，虽然他认为“目前，调查所反映出的问题更多的是技术上的，而不是道德上的”，但增强广大临床研究者的职业道德素养和社会责任感尤为重要。iseeyou也认为，最近几年，国内相关培训缺乏的现状有了很大改观。在初始阶段，我们可以通过逐步学习和参与国际大型医学研究机构发起的多中心临床研究来积累经验。
, http://www.100md.com
在《柳叶刀》的述评中，王吉耀还提及我国临床研究人员对临床经济学、卫生统计学等交叉学科知之甚少，强调要加强在方法学上的正规培训，以提高临床科研设计的质量。对此，胡良平大加肯定。他强调，很多人都认为统计学只是处理实验数据的一个计算工具，是学术论文一件漂亮的“装饰品”。实际上，它是将专业知识、基本常识、数学、计算机和辩证法融于一体，且能透过现象看本质的一门应用学科，所有从事与科研管理、科研设计和统计分析有关的人员，必须通过相应统计学水平的上岗考试，不合格者应参加培训直至达到规定标准。
但是，目前，虽然我国有许多临床医师经过了GCP培训，可参与的大多是由医药公司赞助的上市前临床试验，而对于自身发起的临床试验却没有专门的经费申请渠道。王吉耀忧心忡忡道：“只有几个重大项目能申请到国家资助，而普通医生开展的RCT则不能申请到相应的基金。”特别是我国东西部发展不平衡、网上资源不能及时获得以及英语水平参差不齐等都成为了制约开展临床研究的因素。与身在广州某三甲医院、单位同时承担着几十个临床研究课题的iseeyou形成强烈对比，贵州省六盘水市水城矿业总医院的杨英碧主治医师就正面临着王吉耀所说的苦恼。今年她将晋升副高职称，但是所能写的文章只是回顾性的病例分析，受当地医疗卫生水平不发达和缺乏相应资金支持所限，她所在的企业医院从没有承担过国家级或省级临床研究课题，发表高水平的RCT论文就如同“纸上谈兵”。对此，王吉耀呼吁，政府部门应建立临床研究专项基金为医生投入临床研究提供便利，并鼓励临床医生申请该基金，研究我国急需解决的临床问题。
, 百拇医药
同时，王吉耀认为：虽然RCT被认为是评价临床干预最有价值的数据资料，但循证医学也并不排斥其他的研究方法。实际上，有些临床研究经验总结或观察性研究并不需要进行RCT，而给其戴上“随机”的帽子就显得有些牵强。在一些情况下，尤其是在诊断试验和病因学研究中，用RCT既不可能，也缺乏伦理道德，必须改用精确方法来观察。有时，一个典型的病例报告在缺少其他更为重要的临床试验时也是惟一可使用的证据。吴泰相和iseeyou也抱以支持：“应该鼓励基层医院临床医生发表观察性的临床研究论文，而不应一味要求实施试验条件较高的RCT。”
提示的背后期待着什么
答案关键词：规范管理 系统规划
除了临床研究者自身加强业务水平和提升职业道德外，从制度上堵住"不合格品"也不容忽视。王吉耀和吴泰相表示，要改善我国临床试验的质量，提高RCT研究水平，规范化的管理必不可少，而首要措施则是完善和推广我国临床试验注册制度。
, http://www.100md.com
临床试验注册是提高临床试验透明度，从而提高其社会公信力的有力措施。它将每一个临床试验都纳入有序规范的管理，试验开始实施前在公共数据库上公开其所有设计信息，并跟踪已注册试验的结果。2007年5月，WHO国际临床试验注册平台(WHO ICTRP)正式运行，标志着全球临床试验注册制度的建立；而国际医学期刊编辑委员会于2005年7月1日起实行所属期刊只发表已注册临床试验的政策，对建立WHO领导下的全球临床试验注册制度起到了重要的推动作用。由中国循证医学中心建立的全球第4个、中国惟一的临床试验注册中心(ChiCTR)，于2007年在四川大学华西医院正式运行。
对临床试验的规范化管理除了要求注册外，根据国际通用的发表标准，规范化地清楚报告研究过程和结果是王吉耀在接受采访中一直强调的。10年来，国际上形成了包括CONSORT for TCM和CONSORT-STRICTA在内的CONSORT系列随机对照试验报告标准。目前，国际上通过EQUATOR协作网，在全球通过推行临床试验报告系列规范以提高临床试验质量。在由王吉耀担任主席的中国临床流行病学网上，记者也看到了由她翻译的"国际随机对照试验报告发表标准"，包括了题目和摘要、引言、方法和参加者、干预组、目标结局、样本大小等22条，供临床研究者参考。吴泰相也介绍，2008年6月，中国循证医学中心与EQUATOR协作网建立了合作关系，在中国加强推广实施CONSORT临床试验报告系列规范。2006年4月，该中心联合国内65家核心期刊发起成立了中国临床试验注册与发表协作网(CHICTRPC)，创建了中国临床试验注册与发表机制。然而，面对我国1100种医学期刊、600多种医学核心期刊的庞大数字，65家依然显得身单影只。王吉耀告诉记者，包括《中华医学杂志》在内的许多中华牌的杂志，发表RCT文章时也不要求一定要有注册号。该杂志的副编审高健表示，这种情况正在改善，现在有不少投稿者在提交文章的同时也附上了注册号。吴泰相也透露，他们正在积极组织更多的医学期刊加入协作网，尽快在我国全面实施临床试验注册制度。
, http://www.100md.com
全面实施注册临床试验伦理审查是提高我国RCT水平的另一关键。吴泰相说，目前，我国临床科研的伦理审查仅局限于上市前药物和新技术上市前的临床试验，大量的上市后药物、基金资助课题及自拟课题缺乏伦理审查。其原因是近一半的三级医院和基层医院根本没有伦理委员会，这反映出我国临床科研伦理审查观念薄弱和机制方面的缺陷。卫生部于2007年印发了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》，表明我国完善和推行生物医学研究伦理审查制度已经正式启动。吴泰相认为，成立中国注册临床试验伦理审查委员会，将会提高对临床试验注册的认识，大幅提升注册率。
此外，高健强调，目前，我国开展RCT研究难度大，尤其是大样本的RCT研究相对较少，基本上是各单位"单打独斗"，这与国际差距明显。我国病种多，临床样本量大，如何实现资源共享并集合成有效网络，行政部门应有所规划，一旦规划好我们做出的研究就会相当有分量，在国外高水平期刊上发表的几率也会相应增多，国际影响自然随之提高。
实际上，吴泰相的调查结果之一--"所有上市前药物的RCT都符合随机对照原则，而与所进行试验的医院类型和干预措施无关"也表明，在严格规范的管理之下，我们完全能够做出良好的RCT。他认为，这些RCT大部分在国家临床药理基地进行，均经过国家食品药品监管局严格的监督管理。
采访中，有专家透露："今年我国有可能出台一个临床试验注册管理办法，而这必将从国家层面有力提高我国临床试验的水平。"
所有的临床研究者应以王吉耀在《柳叶刀》中的话共勉："中国有机会领导世界，不仅在科研数量上，而且在质量上"，而这在实现之前仍有漫漫长路要走。
, 百拇医药