GCP园地：确保临床试验顺利实施的重要措施 等
确保临床试验顺利实施的重要措施
□梁潇 权菊香
一项客观、科学的随机、对照及多中心临床试验涉及到各方面的因素，成功实施一项临床试验是多部门、多中心相互协调、互相配合、共同努力的成果。只有制定详细的监查计划，建立切实可行、有针对性的质量保证和质量控制体系，并严格执行相关法规及标准操作规范(SOP)，才能保证科学、准确地评价药物的安全性和有效性。
制定详细的监查计划
在开展试验前，申办方或合同研究组织(CRO)应严格按照方案的要求，制定详细的监查计划，并经项目组讨论后确定。比如在Ⅰ期临床试验中，要求同一剂量组的受试者年龄差不得超过10岁。在制定监查计划中，不仅要注意个体受试者的年龄问题，还要注意同一剂量组内的年龄问题，必要时应建立监查数据库。
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具体试验方案不同，制定的监查计划也各有侧重，但大体上监查计划至少要包括以下几点内容：①确认所有参加筛选的受试者已签署知情同意书，并获得知情同意书副本；知情同意书同时包含受试者及研究者的真实姓名及联系方式。②确认受试者符合试验方案的纳入标准，不符合排除标准。③确认筛选表、发药记录表、受试者确认表之间的一致性。④确认受试者随机入组。⑤确认受试者的所有理化检查结果均真实、齐全，时间窗符合要求；并将检测结果准确填入病例报告表(CRF)表中。⑥确认所有不良事件均已填入不良事件表中；对于用药后出现实验室异常值者，要随访至正常或用药前水平；确认是否详细记录不良事件的发生、发展、治疗及转归等情况，并按照方案要求判断不良事件与药物的因果关系；若发生严重不良事件，要按照方案要求填写严重不良事件报告表，并及时上报给相关部门。⑦确认受试者的退出或脱落均已如实及时地填写在“治疗总结表”中。⑧确认所有记录中的数据准确无误，如有修改，须签署修改者姓名与日期，必要时说明理由。
建立完善的质保与质控体系
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试验数据真实性
为确保试验数据的真实性，要建立三级保障措施。首先，监查员要确认所有实验室数据均能100%溯源，并准确记录在病例报告表中。其次，稽查人员对所有试验数据按照30%的比例进行抽查，尤其是检查修改的数据是否有修改人署名及修改日期；对于影响药品疗效判定的主要数据，要注明修改理由。最后，邀请临床参试单位临床药理机构中与本试验无关的人员，对受试者参加试验的真实性进行核查，包括服用药品名称、服药方法、疗程、检测项目、次数等与试验有关的基本情况。
方案依从性
GCP中规定，监查人员应该具有一定的医学、药学知识。申办者或CRO工作人员若缺乏对疾病本身的有关临床专业知识，是无法对试验本身进行质控的。对于临床参试研究者，要经过严格的培训。只有接受过GCP和试验启动前培训的研究者，才能更好地实施临床试验。同时，研究者要有充足的时间做保证。如果由于医疗、科研等工作繁忙而对试验方案的熟悉程度不够，就无法保证亲自参加试验或对本中心其他研究者给予必要的指导，也很难做到严格按照试验方案实施临床试验。
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受试者依从性
要保证受试者充分知情，完全了解试验药物和治疗过程，增加受试者完成该试验的信心，这是提高受试者依从性的重要措施。要制定合理的治疗方案，选择简单、易行的治疗方案和给药方法，使治疗方案与受试者的日常生活相适应，并向受试者讲解治疗过程。还应该详尽告诉受试者有关服药的注意事项、可能出现的药物不良反应、与日常饮食有无冲突以及药物合用时可能出现的变化等一切信息，并告知不良反应的一般处理，尽量争取受试者的理解与合作。研究者在依据方案选择受试者的同时，还要考虑环境因素给试验带来的影响。为提高受试者的依从性，要尽量选择住所距研究中心较近的受试者。此外，还要加强对受试者及其家属的依从性教育，使其认识到遵医嘱的重要性和不遵医嘱可能导致的后果，告知疾病的知识以及治疗会带来的好处。试验开始后，对受试者需随访。对未按时随访者要及时电话联系，对老年人及易忘事者，尤其要有提醒措施等。
建立切实可行的标准操作规范
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临床试验是一项复杂的系统工程，与临床试验有关的工作均应制定切实可行、有详细步骤的标准操作规范(SOP)，才能保证每项工作按照统一标准执行。从某种意义上说，SOP是否完善是衡量临床试验质控体系的重要标志。
比如在试验前期的准备阶段，应该制定研究者手册准备SOP、临床试验协调会SOP、申请伦理SOP、国家食品药品监管局(SFDA)及地方药政部门备案SOP、病例报告表及知情同意书设计SOP等多项标准化操作流程。在试验执行中，应对SOP的适用性和有效性进行系统的检查，并对确认不适用的SOP及时修改或补充。
加强不良事件的监测
首先，要通过检索文献，了解同类已上市品种可能出现的不良反应，做到心中有数；对于1类尚无临床文献报道的新药，要详细了解动物实验中出现的不良反应。其次，对于出现的非预期症状，要结合受试者的既往史、现病史、治疗史、目前疾病的轻重程度、合并用药等具体情况，给予较为客观的判定。此外，对于出现用药后实验室异常值的受试者，尤其是怀疑药物性肝损伤的受试者，可以参考相关文献，进行较为客观的判定。
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药物临床试验机构资格认定意义重大
□国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷
药物临床试验机构资格认定是指政府主管部门依照法定要求，对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，包括药物临床试验机构的组织管理机构、研究人员资质、设备设施、管理制度、标准操作规程等通过现场检查进行系统评价，做出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。《中华人民共和国药品管理法实施条例》第三十条规定：“药物临床试验申请经国务院药品监督管理部门批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择该临床试验的机构……”。《中华人民共和国药品管理法》第二十九条规定：“药物临床试验机构的资格认定办法由国家药品监督管理局和卫生部共同制定。”为了贯彻执行《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国药品管理法实施条例》，加强药物临床试验的监督管理，确保药物临床试验在具有药物临床试验资格的机构中进行，2004年2月29日，国家食品药品监督管理局发布“关于印发《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》的通知”，并同时颁发了该局与卫生部共同制定的《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》。按照该办法的要求，我国政府主管部门已自2004年3月1日开始，开展对全国药物临床试验机构的资格认定，自2005年3月1日起，只有通过认定并获得药物临床试验资格的医疗机构才具有承担药物临床试验的资格。
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药物临床试验机构认定的重要作用
药物临床试验是新药上市前在人体进行的安全性和有效性的科学评价过程。为了保证药物临床过程的科学规范，数据准确可靠，并保证受试者的安全和权益，必须严格遵循《药物临床试验质量管理规范》。而实施药物临床试验资格认定是推动我国GCP的强制实施，提高我国临床研究水平的重要手段，也是保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全的有效手段。
医疗机构获得临床试验机构资格的益处
《药物临床试验资格认定管理办法(试行)》颁发以来，得到了许多医疗机构的响应和支持。各申报单位进一步完善组织机构，投入资金添置有关设施和仪器设备，委派有关人员参加GCP和临床试验技能培训，制订和修订各项规章制度和标准操作规程等。医疗机构及相应专业获得药物临床试验资格后，不仅可以承担药物临床试验项目，为人民用药的安全有效做出贡献，而且还会对医疗机构及其研究人员带来以下诸多益处：
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其一，提高医院的科研学术水平。开展药物临床试验可以增加开展临床研究工作的机会。而且，由于药物临床试验一般是多中心进行的，许多国外公司的项目往往还同时在多个国家开展，因此有利于医疗机构间和国内外同行间的合作，增加学术交流机会，取人之长，补己之短，从而提升医疗机构的科研学术水平。
其二，促进合理用药，提高医疗水平。如果医疗机构的专业人员参与了一项新药从Ⅰ期到Ⅳ期的临床试验，那么这些专业人员对该药品的从药理、毒理疗效、安全性到适应证、使用方法的了解和把握应当比该药上市后单纯依靠药品说明书、药品促销宣传得来的信息要更加直接、可靠、全面和准确，必然能够更好地将该药品应用于患者。
其三，有利于开展循证医学研究。近十年来，临床医学正发生着从经验医学模式向循证医学模式的转变。药物临床试验是循证医学研究不可或缺的重要组成部分。而且，药物临床试验的GCP管理模式也同样适用于其他以证据为目的的临床试验，包括手术治疗、放射治疗、介入性治疗、预防和预后手段、诊断方法等的质量管理。
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其四，促进药品不良反应(ADR)监测和药物警戒学的研究。医疗机构的一项重要任务是开展ADR监测和药物警戒学的研究，医疗机构成为药物临床试验机构后，必然有更多的机会和经费来主动开展这方面的工作，从而促进相关研究水平的提高。
我国药物临床试验机构的监督管理
□国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷
药品监督管理部门对已获得资格的药物临床试验机构将实施动态管理，优胜劣汰。具体监督措施包括：
(一)定期报告。获得资格认定的医疗机构须于每年3月底前向国家食品药品监督管理局和卫生部报送上年度承担药物临床试验的情况。
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(二)监督检查。国家食品药品监督管理局和卫生部根据各自职责对通过资格认定的医疗机构进行随机检查、有因检查以及专项检查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理局和卫生厅(局)根据各自的职责对本行政区域内获得资格认定的医疗机构进行日常监督检查。
(三)定期复查。国家食品药品监督管理局会同卫生部对已取得药物临床试验机构资格的医疗机构每3年进行一次资格复核检查。对复核检查不合格的医疗机构，取消其药物临床试验机构的资格并予以公告。为此，国家食品药品监督管理局于2009年5月5日发布了“关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知”，对已获得药物临床试验机构资格的医疗机构的复查工作作出明确部署。
(四)违规查处。国家食品药品监督管理局和省级食品药品监督管理局在监督检查中如发现药物临床试验机构未按规定实施《药物临床试验质量管理规范》，将依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等对其进行处理。对严重违反《药物临床试验质量管理规范》的，通告卫生部并取消其药物临床试验机构资格，同时予以公告。自公告之日起，3年内不受理其资格认定的申请。对取消药物临床试验机构资格的医疗机构或专业，自公告之日起，停止该医疗机构或专业所承担的所有临床试验。
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综上所述，实施对药物临床试验资格认定和准入制度是我国政府对药物临床试验规范化管理的重要手段。但是，对获得资格认定后医疗机构开展的药物临床试验对GCP的依从性的监督检查将更为重要。只有实施两者的有机结合，才能真正保证我国药物临床试验的规范性，保证药物临床试验数据的科学性和可靠性，保证受试者的安全和权益。
结束语：《GCP园地》自6月份开栏至今，共刊发了16篇稿件，现暂告一个段落。今后，本版将继续对GCP的相关问题予以关注，也欢迎广大读者继续来稿，共同交流GCP执行过程中的新问题，分享GCP实施过程中的新经验，推动我国GCP的健康快速发展。
我国药物临床试验伦理审查亟待规范
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有关专家认为
□本报记者 陈铮
记者近日在北京某药物临床试验基地采访时，随机访问了20名参与药物临床试验、正在接受血样采集的患者，其中有7名受试者不知道试验中一旦出现问题，谁来保障他们的利益。可以说，患者和受试者对于有一个保护他们权益和安全的组织——伦理委员会，缺乏了解。全国医学伦理学会的一个不完全抽样调查结果也显示，只有较少的伦理委员会曾经接受过受试者咨询。不仅受试者，一部分参与药物临床试验的医学人员对伦理委员会也认识不清。上海医学伦理学会曾对医务人员对医学伦理的认识进行过抽样调查，有近20%的医务人员不知道医院是否成立了伦理委员会或不了解医院伦理委员会的职能。
华中科技大学同济医学院临床药理基地伦理审查委员会主席曾繁典教授以及北京大学第三医院国家临床药物研究机构主任李海燕指出，在人体上进行的药物研究性试验，必须遵照两个最基本的原则——科学性和伦理的合理性。伦理委员会的伦理审查对保证一项药物试验遵守这两个基本原则起着至关重要的作用。近年来，随着临床试验产业的转移以及中国医药行业自主创新能力的加大，临床试验在医药行业中正扮演着举足轻重的角色，这种情况下，伦理审查必须引起各方的高度重视。
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曾繁典介绍说，虽然我国经批准的药物临床试验机构均先后成立了伦理委员会，并逐步开展了药物临床试验伦理审查工作，但这些药物临床试验机构之间伦理审查工作发展是很不平衡的，一些机构的伦理审查工作发展迅速，规范性强，另一些则相对落后，这种不平衡反映出的实质是我国药物临床试验伦理审查工作没有统一的指导，伦理审查工作有欠缺，亟待规范化。
缺乏规范的操作程序
北京某药物临床试验基地负责人向记者透露，她所在的药物临床试验机构中伦理审查工作所参考的，是国际医学科学理事会制定的专门针对伦理学审查的指南文件。但是，她同时指出，并不是所有药物临床试验机构都能按照这样的高水平要求自己，国内一些机构的规范是自己起草的，甚至一些机构根本没有规范文件，伦理委员会的组建和工作都有很大随意性，甚至流于形式。
曾繁典介绍说，相对美国、欧洲等发达国家和地区而言，我国相关伦理审查的法规仅限于药物临床研究法规中涉及伦理委员会的部分条款，而缺乏专门针对伦理委员会的规则和指南，仅有这些原则性条款，使各伦理委员会的执行规范有很大差距。虽然也有很多药物研究机构借鉴美国、欧洲等较为完善、详细的伦理委员会规则作为自己的蓝本，但由于国情差异，如法规的要求、伦理委员会专职人员的配备、适当的场所、足够的经费等，如果完全照搬国外的经验，会形成无法履行或追求细节而忽视审查质量的情况。因此迫切需要在借鉴发达国家完善运行的经验和世界卫生组织推荐的标准的基础上，结合中国的法规要求和实际情况，形成我们自己的规则和操作程序。
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独立性和透明度差
曾繁典介绍说，近年来，我国的伦理委员会独立性和透明度比以前有所进步，但还是不够的。从独立性而言，由于伦理委员会是建立在试验机构内的，往往缺乏独立的预算和组织结构设置，伦理委员会的经费和开展工作的场所并不是完全能得到保证的，很大程度取决于试验机构主要领导对于伦理委员会工作的重视程度、对医学伦理重要性的认识程度，而无法从制度上、组织结构上加以保证，使得伦理委员会工作保密性、独立性不能完全得到保证。在审查工作中，由于大部分委员是机构内成员，领导的看法、同事的情面、申请者的权威或权利，会不同程度地影响伦理委员会委员公正、公平地履行职责。
保障和管理机制缺乏
李海燕指出，目前，药物临床试验的伦理学审查是否发挥作用，伦理学委员会是否在履行职责，并无相应保障和管理机制。2003年，34名艾滋病患者参与了北京某药物临床试验机构的一项药物试验，在6个月的观察期内有4人死亡。后经调查，这次试验并没有获得国家食品药品监督管理局的批准。这起事件，便是伦理学审查缺位的典型表现。此次试验的科学性和合理性、合法性都没有得到验证便直接开始实施了，可见试验并没有经过伦理学审查，或伦理学审查流于形式而没有发挥作用。而正是由于没有保障和管理的机制，才使伦理学审查显得无足轻重。
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李海燕还指出，目前我国缺乏关于伦理委员会利益冲突方面的管理。如有些试验机构虽然也从形式上成立了伦理委员会，但在人员的组成上往往是由需要进行伦理审查的相关专业人员占压倒性的多数，这样伦理委员会中不可避免地会出现药物相关研究参与者或意见相近者，这种情况下的委员履行其职责的义务和追求职业发展的意愿产生冲突，审查的公正、公平难以得到保证。如研究负责人为拥有权威或权利的人员，或研究负责人在项目资助者机构担任顾问，接受讲课费或礼品，获得研究经费资助，获得提升知名度的承诺资助(发表论文、主持学术活动等)，资助的研究项目能产生个人利益等，从而使部分研究者不自觉地站在资助方的立场上，为资助者考虑而不是受试者。利益冲突的存在，很大程度上将影响到医学研究和医学实践公平、公正地开展。
专门人才匮乏
伦理委员会的委员具备的工作能力是伦理委员会履行其职能的良好保证。李海燕指出，医院伦理委员会建设目前最缺乏合格的、掌握医学伦理学基本理论的、能够胜任伦理审查工作的专业人才，这已经成为发展的瓶颈。目前，我国药物临床试验机构中常见少数医学伦理专家同时应邀成为5～6家机构的伦理委员会的委员或顾问的局面，人才之匮乏可见一斑。
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伦理委员会要履行保护药物临床试验中人类受试者的职责，就要求作为伦理委员会的委员不仅应有自愿、守则、奉献的精神，更应具备良好的医学伦理知识，熟练掌握我国国家相关法规、规则的要求，及时了解国际的相关医学科研伦理原则和发展、掌握医学新技术的相关知识。而现状是，虽然相关文件明确了伦理委员会的组成原则和职责，但缺乏针对伦理委员会委员的规范化专业培训，使各伦理委员会的审查工作尺度不一。又由于各伦理委员会委员的背景差异，其所具备的医学伦理知识、对于伦理原则和法规规则的理解执行能力、对医学新技术的掌握理解程度等都会有很大的差异，这些差异导致了各伦理委员会审查标准的差距。
规范化指导文件即将出台
专家指出，随着药物临床试验的国际化和产业化进程，在我国开展的国际多中心药物临床试验越来越多，保护我国受试者权益和安全的需求越来越迫切，我国药物临床试验伦理审查工作亟须与国际接轨，规范并提高我国临床试验伦理学审查工作迫在眉睫。近日，记者从国家食品药品监督管理局了解到，《药物临床试验伦理审查工作指导原则(试行)》即将正式发布实施。该指导原则，是在我国业已颁布实施的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的基础上，参考了国际上先进国家和地区的有关规定，经过三次网上征求意见和多次专门研讨而最终形成的。重点对伦理审查中的关键环节提出了明确的要求和规定。该指导原则共9章52条，分为总则、伦理委员会的组织与管理、伦理委员会的职责要求、伦理审查的申请与受理、伦理委员会的伦理审查、伦理审查的决定与送达、伦理审查后的跟踪审查、伦理委员会审查文件的管理等。主要明确了伦理委员会伦理审查的目的、组织管理的要求和条件、文件档案的管理要求、跟踪审查的形式和要求，以及伦理审查的程序、方式、内容要点和要求。
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有关专家指出，《药物临床试验伦理审查工作指导原则(试行)》是我国第一个关于药物临床试验伦理审查的指导性文件，它的颁布实施，将促使我国药物临床试验伦理审查工作进入规范化轨道。
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国内外伦理审查工作发展概况
从第二次世界大战开始，随着医学和行为学研究的发展，许多在人体上进行的试验中，不人道的问题不断被发现。引起人们注意的事件中，最著名的莫过于美国“塔斯基吉梅毒试验”。自1932年起，美国公共卫生署以免费治疗梅毒为名，将500名完全不知情的非洲裔黑人当做试验对象，秘密研究梅毒对人体的危害。实际上这些受试者没有得到任何治疗。即使随后梅毒治疗药物青霉素问世，研究者也没有为受试者提供治疗。这一项目直到1972年被媒体曝光才终止，大约100人因梅毒并发症而死亡，40人的妻子受到传染，19人的子女在出生时就染上梅毒。1964年，世界医学大会上公布了著名的《赫尔辛基宣言》，其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。”这一原则被视为临床研究伦理学规范的基石。从此，任何针对涉及人体的生物学以及医学的研究，都必须经过伦理学审查，确定其科学性和合理性后方可进行。
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世界各国均针对药物临床试验出台了伦理学审查相关的指南和法律，如美国的联邦法规21CFR56以及欧盟于2005年颁布的临床研究指令等。
我国伦理学审查工作发展历史很短暂，起始于20世纪80年代，最初主要是从精神文明建设的角度来看待伦理学审查，将其作为思想政治工作和医德教育的组成部分。2000年3月卫生部成立了医学伦理专家委员会，其中有专门审查涉及人体医学研究的小组。2003年，国家食品药品监督管理局颁布了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)，其中明确赋予伦理委员会对药物临床试验申请进行伦理审查及批准的重要职能。此后，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并开始对药物临床试验开展伦理审查。
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药物临床试验伦理审查进入“规范化时代” ——专家解读《药物临床试验伦理审查工作指导原则》
□本报记者 陈铮
药物临床试验不同于一般科学研究，在药物临床试验过程中，试验性质的药物将被用于人体，因此，如何保护受试者的权益，并确保试验的科学性和可靠性，便成为药物临床试验中不可回避的问题。药物临床试验的伦理审查工作便是保护受试者的安全与权益，保证药物临床试验伦理合理性的重要措施之一。
近年来，随着我国医药行业自主创新能力的增强，临床试验在我国医药行业所占的分量越来越重。然而，与临床试验的发展形势相比，国内众多药物临床试验机构的伦理审查水平发展却极不平衡，伦理审查所扮演的角色及所发挥的作用明显滞后，与实际需要严重脱节。本报曾就相关问题采访过有关专家(相关报道见本报11月2日药学周刊B2版)。
, http://www.100md.com 11月8日，国家食品药品监督管理局发布并实施了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(以下简称《原则》)。记者走访了参与起草《原则》的华中科技大学同济医学院临床药理基地伦理审查委员会主席曾繁典教授，以及北京大学第三医院国家临床药物研究机构主任李海燕，并请两位专家对刚刚出台的这一《原则》进行了解读。
全面细致——涵盖伦理审查操作层面所有内容
李海燕指出，新出台的《原则》是在国家食品药品监督管理局2003年发布实施的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)基础上，专门针对药物临床试验伦理审查工作建立的规范性文件。除GCP规定外，该《原则》还参考了国际上药物临床试验伦理审查工作开展较早、制度较为成熟的国家和地区的有关规定，对整个药物临床试验伦理审查工作过程均进行了规范，并明确了伦理委员会伦理审查的目的、组织管理的要求和条件、跟踪审查的形式和要求、文件档案的管理要求，以及伦理审查的程序、方式、内容要点和要求。因此，《原则》是一份非常全面的规范性文件，基本涵盖了药物临床试验伦理审查工作中的所有内容，在《原则》的指导下，可以解决伦理审查工作从管理到具体执行中的所有细节问题。也就是说，它涵盖了伦理审查操作层面所有内容。
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曾繁典也指出，《原则》并非是我国第一次出台的与药物临床试验伦理审查工作有关的文件，但它却是我国最详细的规范性文件。伦理审查的理念早在上世纪80年代就已经进入我国，国内最早关于伦理审查的规定见于卫生部1995年颁布实施的《临床药理基地管理指导原则》。但是，那时的伦理审查还基本属于一种全新的理念，并没有受到足够重视，也没有要求一定要做。部分药物临床试验机构虽然开展了伦理审查工作，也组建了伦理委员会，但其地位和所发挥的作用都很有限。2003年国家食品药品监督管理局发布实施的GCP中明确指出进行药物临床试验必须有充分的科学依据；在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害；选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求；伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施；为确保临床试验中受试者的权益，必须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。虽然在GCP中提到了伦理审查和伦理委员会的作用，但是仍然较为笼统。
曾繁典强调，此次出台的《原则》共9章52条，分为总则、伦理委员会的组织与管理、伦理委员会的职责要求、伦理审查的申请与受理、伦理委员会的伦理审查、伦理审查的决定与送达、伦理审查后的跟踪审查、伦理委员会审查文件的管理、附则。更为细化的是，伦理审查的主要内容、伦理委员会存档的文件目录，甚至在伦理审查工作中会用到的专业术语都被专门列出，该《原则》可以说是一份“说明书”式的规范性文件。
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严谨规范——着重对存在的问题进行规定
曾繁典指出，《原则》的特点除了全面细致外，严谨和规范也是其一大特色。其中，许多规定就是针对目前药物临床试验机构中存在的具体问题而做出的，最突出的就是对伦理委员会组成方面的规定。药物临床试验机构的伦理委员会是根据《赫尔辛基宣言》以及GCP的有关规定为基本原则而建立的。伦理委员会是直接对药物临床试验中受试者的保护措施和条款负责进行审查、监督的机构。在药物临床试验前，试验方案需经伦理委员会审议同意后方可实施；在试验进行期间，任何试验方案的修改，均应经伦理委员会批准；在发生严重不良事件后，也应及时向伦理委员会报告。由此可见，在药物临床试验中，伦理委员会的作用至关重要。
“《原则》中一系列针对原本含混不清的领域所做的明确规定，将切实有效地避免一些药物临床试验机构对伦理委员会的误解，从而使伦理审查工作更加规范有序。”曾繁典介绍说，《原则》出台前，有些机构中，伦理委员会的组成人员就是试验参与者或组织者；有些伦理委员会只注重专业人员的参与，而忽视非专业人员；有些伦理委员会的工作流于形式，只批不审……此次出台的《原则》则对各药物临床试验机构伦理委员会的工作目的、组织结构、组建方式和工作程序等均做出了具体规定。《原则》指出，伦理委员会应由多学科背景的人员组成，包括医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究和试验单位之外的人员，至少5人，且性别均衡，从而保证伦理委员会可以代表最广泛的人群利益。《原则》还指出，伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响，确保伦理委员有资格和经验对试验的科学性及伦理合理性进行审阅和评估。并且，根据《原则》，伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者的尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。《原则》还要求，伦理委员会应当对申请人提交的药物临床试验项目的伦理问题进行独立、公正、公平和及时的审查。根据《原则》，伦理委员会进行伦理审查的主要内容将包括研究方案的设计与实施、试验的风险与受益、受试者的招募、知情同意书告知的信息、知情同意的过程、受试者的医疗和保护、隐私和保密、涉及弱势群体的研究等。
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李海燕强调，针对目前药物临床试验逐渐国际化、多中心共同参与的特点，《原则》还特别对试验中各中心之间的协调做出了规定，且还明确指出了组长单位和其下各单位的职责。组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性；各参加单位伦理委员会在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下，负责审查该项试验在本机构的可行性，包括机构研究者的资格、经验与是否有充分的时间参加临床试验，人员配备与设备条件；参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。这些充分表明，《原则》的制定是紧跟实际工作发展需要的，是极为严谨务实的。
曾繁典还指出，《原则》中还特别对伦理委员会的审查工作做出了“跟踪审查”的要求，指出伦理委员会应对所有批准的临床试验进行跟踪审查，直至试验结束。这就更加强调了伦理审查与药物临床试验的互动性，改变了过去伦理审查工作流于形式的状况。跟踪审查的内容中，比较主要的是“修正案审查”——对试验过程中任何试验方案修改的审查。《原则》要求任何试验中出现的问题或对药物临床试验方案的修改、修正，都必须通过伦理委员会的再次审查，才能继续执行。伦理委员会应要求申办者和/或研究者就修正案审查提交相关信息，包括(但不限于)修改的内容及修改原因；修改方案对预期风险和受益的影响；修改方案对受试者权益与安全的影响。另一重要的跟踪审查内容是涉及试验安全性的“严重不良事件审查”——对申办者和/或研究者报告的严重不良事件的审查，包括严重不良事件的程度与范围、对试验风险受益的影响及受试者的医疗保护措施。
专家们一致认为，此次出台的《原则》，对药物临床试验伦理审查工作的指导性很强，将有效规范伦理委员会的药物临床试验伦理审查工作，切实保护受试者的安全和权益。各药物临床试验机构应当认真遵循《原则》开展工作，充分发挥伦理委员会在保护受试者安全和权益中的作用，进一步规范药物临床试验的研究行为。同时，通过规范审查工作，使我国药物临床试验标准与国际接轨，还将大幅提高国内药物临床试验整体水平，对新药创制具有重要意义。
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一项客观、科学的随机、对照及多中心临床试验涉及到各方面的因素，成功实施一项临床试验是多部门、多中心相互协调、互相配合、共同努力的成果。只有制定详细的监查计划，建立切实可行、有针对性的质量保证和质量控制体系，并严格执行相关法规及标准操作规范(SOP)，才能保证科学、准确地评价药物的安全性和有效性。
制定详细的监查计划
在开展试验前，申办方或合同研究组织(CRO)应严格按照方案的要求，制定详细的监查计划，并经项目组讨论后确定。比如在Ⅰ期临床试验中，要求同一剂量组的受试者年龄差不得超过10岁。在制定监查计划中，不仅要注意个体受试者的年龄问题，还要注意同一剂量组内的年龄问题，必要时应建立监查数据库。
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具体试验方案不同，制定的监查计划也各有侧重，但大体上监查计划至少要包括以下几点内容：①确认所有参加筛选的受试者已签署知情同意书，并获得知情同意书副本；知情同意书同时包含受试者及研究者的真实姓名及联系方式。②确认受试者符合试验方案的纳入标准，不符合排除标准。③确认筛选表、发药记录表、受试者确认表之间的一致性。④确认受试者随机入组。⑤确认受试者的所有理化检查结果均真实、齐全，时间窗符合要求；并将检测结果准确填入病例报告表(CRF)表中。⑥确认所有不良事件均已填入不良事件表中；对于用药后出现实验室异常值者，要随访至正常或用药前水平；确认是否详细记录不良事件的发生、发展、治疗及转归等情况，并按照方案要求判断不良事件与药物的因果关系；若发生严重不良事件，要按照方案要求填写严重不良事件报告表，并及时上报给相关部门。⑦确认受试者的退出或脱落均已如实及时地填写在“治疗总结表”中。⑧确认所有记录中的数据准确无误，如有修改，须签署修改者姓名与日期，必要时说明理由。
建立完善的质保与质控体系
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试验数据真实性
为确保试验数据的真实性，要建立三级保障措施。首先，监查员要确认所有实验室数据均能100%溯源，并准确记录在病例报告表中。其次，稽查人员对所有试验数据按照30%的比例进行抽查，尤其是检查修改的数据是否有修改人署名及修改日期；对于影响药品疗效判定的主要数据，要注明修改理由。最后，邀请临床参试单位临床药理机构中与本试验无关的人员，对受试者参加试验的真实性进行核查，包括服用药品名称、服药方法、疗程、检测项目、次数等与试验有关的基本情况。
方案依从性
GCP中规定，监查人员应该具有一定的医学、药学知识。申办者或CRO工作人员若缺乏对疾病本身的有关临床专业知识，是无法对试验本身进行质控的。对于临床参试研究者，要经过严格的培训。只有接受过GCP和试验启动前培训的研究者，才能更好地实施临床试验。同时，研究者要有充足的时间做保证。如果由于医疗、科研等工作繁忙而对试验方案的熟悉程度不够，就无法保证亲自参加试验或对本中心其他研究者给予必要的指导，也很难做到严格按照试验方案实施临床试验。
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受试者依从性
要保证受试者充分知情，完全了解试验药物和治疗过程，增加受试者完成该试验的信心，这是提高受试者依从性的重要措施。要制定合理的治疗方案，选择简单、易行的治疗方案和给药方法，使治疗方案与受试者的日常生活相适应，并向受试者讲解治疗过程。还应该详尽告诉受试者有关服药的注意事项、可能出现的药物不良反应、与日常饮食有无冲突以及药物合用时可能出现的变化等一切信息，并告知不良反应的一般处理，尽量争取受试者的理解与合作。研究者在依据方案选择受试者的同时，还要考虑环境因素给试验带来的影响。为提高受试者的依从性，要尽量选择住所距研究中心较近的受试者。此外，还要加强对受试者及其家属的依从性教育，使其认识到遵医嘱的重要性和不遵医嘱可能导致的后果，告知疾病的知识以及治疗会带来的好处。试验开始后，对受试者需随访。对未按时随访者要及时电话联系，对老年人及易忘事者，尤其要有提醒措施等。
建立切实可行的标准操作规范
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临床试验是一项复杂的系统工程，与临床试验有关的工作均应制定切实可行、有详细步骤的标准操作规范(SOP)，才能保证每项工作按照统一标准执行。从某种意义上说，SOP是否完善是衡量临床试验质控体系的重要标志。
比如在试验前期的准备阶段，应该制定研究者手册准备SOP、临床试验协调会SOP、申请伦理SOP、国家食品药品监管局(SFDA)及地方药政部门备案SOP、病例报告表及知情同意书设计SOP等多项标准化操作流程。在试验执行中，应对SOP的适用性和有效性进行系统的检查，并对确认不适用的SOP及时修改或补充。
加强不良事件的监测
首先，要通过检索文献，了解同类已上市品种可能出现的不良反应，做到心中有数；对于1类尚无临床文献报道的新药，要详细了解动物实验中出现的不良反应。其次，对于出现的非预期症状，要结合受试者的既往史、现病史、治疗史、目前疾病的轻重程度、合并用药等具体情况，给予较为客观的判定。此外，对于出现用药后实验室异常值的受试者，尤其是怀疑药物性肝损伤的受试者，可以参考相关文献，进行较为客观的判定。
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药物临床试验机构资格认定意义重大
□国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷
药物临床试验机构资格认定是指政府主管部门依照法定要求，对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，包括药物临床试验机构的组织管理机构、研究人员资质、设备设施、管理制度、标准操作规程等通过现场检查进行系统评价，做出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。《中华人民共和国药品管理法实施条例》第三十条规定：“药物临床试验申请经国务院药品监督管理部门批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择该临床试验的机构……”。《中华人民共和国药品管理法》第二十九条规定：“药物临床试验机构的资格认定办法由国家药品监督管理局和卫生部共同制定。”为了贯彻执行《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国药品管理法实施条例》，加强药物临床试验的监督管理，确保药物临床试验在具有药物临床试验资格的机构中进行，2004年2月29日，国家食品药品监督管理局发布“关于印发《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》的通知”，并同时颁发了该局与卫生部共同制定的《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》。按照该办法的要求，我国政府主管部门已自2004年3月1日开始，开展对全国药物临床试验机构的资格认定，自2005年3月1日起，只有通过认定并获得药物临床试验资格的医疗机构才具有承担药物临床试验的资格。
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药物临床试验机构认定的重要作用
药物临床试验是新药上市前在人体进行的安全性和有效性的科学评价过程。为了保证药物临床过程的科学规范，数据准确可靠，并保证受试者的安全和权益，必须严格遵循《药物临床试验质量管理规范》。而实施药物临床试验资格认定是推动我国GCP的强制实施，提高我国临床研究水平的重要手段，也是保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全的有效手段。
医疗机构获得临床试验机构资格的益处
《药物临床试验资格认定管理办法(试行)》颁发以来，得到了许多医疗机构的响应和支持。各申报单位进一步完善组织机构，投入资金添置有关设施和仪器设备，委派有关人员参加GCP和临床试验技能培训，制订和修订各项规章制度和标准操作规程等。医疗机构及相应专业获得药物临床试验资格后，不仅可以承担药物临床试验项目，为人民用药的安全有效做出贡献，而且还会对医疗机构及其研究人员带来以下诸多益处：
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其一，提高医院的科研学术水平。开展药物临床试验可以增加开展临床研究工作的机会。而且，由于药物临床试验一般是多中心进行的，许多国外公司的项目往往还同时在多个国家开展，因此有利于医疗机构间和国内外同行间的合作，增加学术交流机会，取人之长，补己之短，从而提升医疗机构的科研学术水平。
其二，促进合理用药，提高医疗水平。如果医疗机构的专业人员参与了一项新药从Ⅰ期到Ⅳ期的临床试验，那么这些专业人员对该药品的从药理、毒理疗效、安全性到适应证、使用方法的了解和把握应当比该药上市后单纯依靠药品说明书、药品促销宣传得来的信息要更加直接、可靠、全面和准确，必然能够更好地将该药品应用于患者。
其三，有利于开展循证医学研究。近十年来，临床医学正发生着从经验医学模式向循证医学模式的转变。药物临床试验是循证医学研究不可或缺的重要组成部分。而且，药物临床试验的GCP管理模式也同样适用于其他以证据为目的的临床试验，包括手术治疗、放射治疗、介入性治疗、预防和预后手段、诊断方法等的质量管理。
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其四，促进药品不良反应(ADR)监测和药物警戒学的研究。医疗机构的一项重要任务是开展ADR监测和药物警戒学的研究，医疗机构成为药物临床试验机构后，必然有更多的机会和经费来主动开展这方面的工作，从而促进相关研究水平的提高。
我国药物临床试验机构的监督管理
□国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷
药品监督管理部门对已获得资格的药物临床试验机构将实施动态管理，优胜劣汰。具体监督措施包括：
(一)定期报告。获得资格认定的医疗机构须于每年3月底前向国家食品药品监督管理局和卫生部报送上年度承担药物临床试验的情况。
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(二)监督检查。国家食品药品监督管理局和卫生部根据各自职责对通过资格认定的医疗机构进行随机检查、有因检查以及专项检查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理局和卫生厅(局)根据各自的职责对本行政区域内获得资格认定的医疗机构进行日常监督检查。
(三)定期复查。国家食品药品监督管理局会同卫生部对已取得药物临床试验机构资格的医疗机构每3年进行一次资格复核检查。对复核检查不合格的医疗机构，取消其药物临床试验机构的资格并予以公告。为此，国家食品药品监督管理局于2009年5月5日发布了“关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知”，对已获得药物临床试验机构资格的医疗机构的复查工作作出明确部署。
(四)违规查处。国家食品药品监督管理局和省级食品药品监督管理局在监督检查中如发现药物临床试验机构未按规定实施《药物临床试验质量管理规范》，将依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等对其进行处理。对严重违反《药物临床试验质量管理规范》的，通告卫生部并取消其药物临床试验机构资格，同时予以公告。自公告之日起，3年内不受理其资格认定的申请。对取消药物临床试验机构资格的医疗机构或专业，自公告之日起，停止该医疗机构或专业所承担的所有临床试验。
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综上所述，实施对药物临床试验资格认定和准入制度是我国政府对药物临床试验规范化管理的重要手段。但是，对获得资格认定后医疗机构开展的药物临床试验对GCP的依从性的监督检查将更为重要。只有实施两者的有机结合，才能真正保证我国药物临床试验的规范性，保证药物临床试验数据的科学性和可靠性，保证受试者的安全和权益。
结束语：《GCP园地》自6月份开栏至今，共刊发了16篇稿件，现暂告一个段落。今后，本版将继续对GCP的相关问题予以关注，也欢迎广大读者继续来稿，共同交流GCP执行过程中的新问题，分享GCP实施过程中的新经验，推动我国GCP的健康快速发展。
我国药物临床试验伦理审查亟待规范
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有关专家认为
□本报记者 陈铮
记者近日在北京某药物临床试验基地采访时，随机访问了20名参与药物临床试验、正在接受血样采集的患者，其中有7名受试者不知道试验中一旦出现问题，谁来保障他们的利益。可以说，患者和受试者对于有一个保护他们权益和安全的组织——伦理委员会，缺乏了解。全国医学伦理学会的一个不完全抽样调查结果也显示，只有较少的伦理委员会曾经接受过受试者咨询。不仅受试者，一部分参与药物临床试验的医学人员对伦理委员会也认识不清。上海医学伦理学会曾对医务人员对医学伦理的认识进行过抽样调查，有近20%的医务人员不知道医院是否成立了伦理委员会或不了解医院伦理委员会的职能。
华中科技大学同济医学院临床药理基地伦理审查委员会主席曾繁典教授以及北京大学第三医院国家临床药物研究机构主任李海燕指出，在人体上进行的药物研究性试验，必须遵照两个最基本的原则——科学性和伦理的合理性。伦理委员会的伦理审查对保证一项药物试验遵守这两个基本原则起着至关重要的作用。近年来，随着临床试验产业的转移以及中国医药行业自主创新能力的加大，临床试验在医药行业中正扮演着举足轻重的角色，这种情况下，伦理审查必须引起各方的高度重视。
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曾繁典介绍说，虽然我国经批准的药物临床试验机构均先后成立了伦理委员会，并逐步开展了药物临床试验伦理审查工作，但这些药物临床试验机构之间伦理审查工作发展是很不平衡的，一些机构的伦理审查工作发展迅速，规范性强，另一些则相对落后，这种不平衡反映出的实质是我国药物临床试验伦理审查工作没有统一的指导，伦理审查工作有欠缺，亟待规范化。
缺乏规范的操作程序
北京某药物临床试验基地负责人向记者透露，她所在的药物临床试验机构中伦理审查工作所参考的，是国际医学科学理事会制定的专门针对伦理学审查的指南文件。但是，她同时指出，并不是所有药物临床试验机构都能按照这样的高水平要求自己，国内一些机构的规范是自己起草的，甚至一些机构根本没有规范文件，伦理委员会的组建和工作都有很大随意性，甚至流于形式。
曾繁典介绍说，相对美国、欧洲等发达国家和地区而言，我国相关伦理审查的法规仅限于药物临床研究法规中涉及伦理委员会的部分条款，而缺乏专门针对伦理委员会的规则和指南，仅有这些原则性条款，使各伦理委员会的执行规范有很大差距。虽然也有很多药物研究机构借鉴美国、欧洲等较为完善、详细的伦理委员会规则作为自己的蓝本，但由于国情差异，如法规的要求、伦理委员会专职人员的配备、适当的场所、足够的经费等，如果完全照搬国外的经验，会形成无法履行或追求细节而忽视审查质量的情况。因此迫切需要在借鉴发达国家完善运行的经验和世界卫生组织推荐的标准的基础上，结合中国的法规要求和实际情况，形成我们自己的规则和操作程序。
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独立性和透明度差
曾繁典介绍说，近年来，我国的伦理委员会独立性和透明度比以前有所进步，但还是不够的。从独立性而言，由于伦理委员会是建立在试验机构内的，往往缺乏独立的预算和组织结构设置，伦理委员会的经费和开展工作的场所并不是完全能得到保证的，很大程度取决于试验机构主要领导对于伦理委员会工作的重视程度、对医学伦理重要性的认识程度，而无法从制度上、组织结构上加以保证，使得伦理委员会工作保密性、独立性不能完全得到保证。在审查工作中，由于大部分委员是机构内成员，领导的看法、同事的情面、申请者的权威或权利，会不同程度地影响伦理委员会委员公正、公平地履行职责。
保障和管理机制缺乏
李海燕指出，目前，药物临床试验的伦理学审查是否发挥作用，伦理学委员会是否在履行职责，并无相应保障和管理机制。2003年，34名艾滋病患者参与了北京某药物临床试验机构的一项药物试验，在6个月的观察期内有4人死亡。后经调查，这次试验并没有获得国家食品药品监督管理局的批准。这起事件，便是伦理学审查缺位的典型表现。此次试验的科学性和合理性、合法性都没有得到验证便直接开始实施了，可见试验并没有经过伦理学审查，或伦理学审查流于形式而没有发挥作用。而正是由于没有保障和管理的机制，才使伦理学审查显得无足轻重。
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李海燕还指出，目前我国缺乏关于伦理委员会利益冲突方面的管理。如有些试验机构虽然也从形式上成立了伦理委员会，但在人员的组成上往往是由需要进行伦理审查的相关专业人员占压倒性的多数，这样伦理委员会中不可避免地会出现药物相关研究参与者或意见相近者，这种情况下的委员履行其职责的义务和追求职业发展的意愿产生冲突，审查的公正、公平难以得到保证。如研究负责人为拥有权威或权利的人员，或研究负责人在项目资助者机构担任顾问，接受讲课费或礼品，获得研究经费资助，获得提升知名度的承诺资助(发表论文、主持学术活动等)，资助的研究项目能产生个人利益等，从而使部分研究者不自觉地站在资助方的立场上，为资助者考虑而不是受试者。利益冲突的存在，很大程度上将影响到医学研究和医学实践公平、公正地开展。
专门人才匮乏
伦理委员会的委员具备的工作能力是伦理委员会履行其职能的良好保证。李海燕指出，医院伦理委员会建设目前最缺乏合格的、掌握医学伦理学基本理论的、能够胜任伦理审查工作的专业人才，这已经成为发展的瓶颈。目前，我国药物临床试验机构中常见少数医学伦理专家同时应邀成为5～6家机构的伦理委员会的委员或顾问的局面，人才之匮乏可见一斑。
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伦理委员会要履行保护药物临床试验中人类受试者的职责，就要求作为伦理委员会的委员不仅应有自愿、守则、奉献的精神，更应具备良好的医学伦理知识，熟练掌握我国国家相关法规、规则的要求，及时了解国际的相关医学科研伦理原则和发展、掌握医学新技术的相关知识。而现状是，虽然相关文件明确了伦理委员会的组成原则和职责，但缺乏针对伦理委员会委员的规范化专业培训，使各伦理委员会的审查工作尺度不一。又由于各伦理委员会委员的背景差异，其所具备的医学伦理知识、对于伦理原则和法规规则的理解执行能力、对医学新技术的掌握理解程度等都会有很大的差异，这些差异导致了各伦理委员会审查标准的差距。
规范化指导文件即将出台
专家指出，随着药物临床试验的国际化和产业化进程，在我国开展的国际多中心药物临床试验越来越多，保护我国受试者权益和安全的需求越来越迫切，我国药物临床试验伦理审查工作亟须与国际接轨，规范并提高我国临床试验伦理学审查工作迫在眉睫。近日，记者从国家食品药品监督管理局了解到，《药物临床试验伦理审查工作指导原则(试行)》即将正式发布实施。该指导原则，是在我国业已颁布实施的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的基础上，参考了国际上先进国家和地区的有关规定，经过三次网上征求意见和多次专门研讨而最终形成的。重点对伦理审查中的关键环节提出了明确的要求和规定。该指导原则共9章52条，分为总则、伦理委员会的组织与管理、伦理委员会的职责要求、伦理审查的申请与受理、伦理委员会的伦理审查、伦理审查的决定与送达、伦理审查后的跟踪审查、伦理委员会审查文件的管理等。主要明确了伦理委员会伦理审查的目的、组织管理的要求和条件、文件档案的管理要求、跟踪审查的形式和要求，以及伦理审查的程序、方式、内容要点和要求。
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有关专家指出，《药物临床试验伦理审查工作指导原则(试行)》是我国第一个关于药物临床试验伦理审查的指导性文件，它的颁布实施，将促使我国药物临床试验伦理审查工作进入规范化轨道。
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国内外伦理审查工作发展概况
从第二次世界大战开始，随着医学和行为学研究的发展，许多在人体上进行的试验中，不人道的问题不断被发现。引起人们注意的事件中，最著名的莫过于美国“塔斯基吉梅毒试验”。自1932年起，美国公共卫生署以免费治疗梅毒为名，将500名完全不知情的非洲裔黑人当做试验对象，秘密研究梅毒对人体的危害。实际上这些受试者没有得到任何治疗。即使随后梅毒治疗药物青霉素问世，研究者也没有为受试者提供治疗。这一项目直到1972年被媒体曝光才终止，大约100人因梅毒并发症而死亡，40人的妻子受到传染，19人的子女在出生时就染上梅毒。1964年，世界医学大会上公布了著名的《赫尔辛基宣言》，其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。”这一原则被视为临床研究伦理学规范的基石。从此，任何针对涉及人体的生物学以及医学的研究，都必须经过伦理学审查，确定其科学性和合理性后方可进行。
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世界各国均针对药物临床试验出台了伦理学审查相关的指南和法律，如美国的联邦法规21CFR56以及欧盟于2005年颁布的临床研究指令等。
我国伦理学审查工作发展历史很短暂，起始于20世纪80年代，最初主要是从精神文明建设的角度来看待伦理学审查，将其作为思想政治工作和医德教育的组成部分。2000年3月卫生部成立了医学伦理专家委员会，其中有专门审查涉及人体医学研究的小组。2003年，国家食品药品监督管理局颁布了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)，其中明确赋予伦理委员会对药物临床试验申请进行伦理审查及批准的重要职能。此后，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并开始对药物临床试验开展伦理审查。
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药物临床试验伦理审查进入“规范化时代” ——专家解读《药物临床试验伦理审查工作指导原则》
□本报记者 陈铮
药物临床试验不同于一般科学研究，在药物临床试验过程中，试验性质的药物将被用于人体，因此，如何保护受试者的权益，并确保试验的科学性和可靠性，便成为药物临床试验中不可回避的问题。药物临床试验的伦理审查工作便是保护受试者的安全与权益，保证药物临床试验伦理合理性的重要措施之一。
近年来，随着我国医药行业自主创新能力的增强，临床试验在我国医药行业所占的分量越来越重。然而，与临床试验的发展形势相比，国内众多药物临床试验机构的伦理审查水平发展却极不平衡，伦理审查所扮演的角色及所发挥的作用明显滞后，与实际需要严重脱节。本报曾就相关问题采访过有关专家(相关报道见本报11月2日药学周刊B2版)。
, http://www.100md.com 11月8日，国家食品药品监督管理局发布并实施了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(以下简称《原则》)。记者走访了参与起草《原则》的华中科技大学同济医学院临床药理基地伦理审查委员会主席曾繁典教授，以及北京大学第三医院国家临床药物研究机构主任李海燕，并请两位专家对刚刚出台的这一《原则》进行了解读。
全面细致——涵盖伦理审查操作层面所有内容
李海燕指出，新出台的《原则》是在国家食品药品监督管理局2003年发布实施的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)基础上，专门针对药物临床试验伦理审查工作建立的规范性文件。除GCP规定外，该《原则》还参考了国际上药物临床试验伦理审查工作开展较早、制度较为成熟的国家和地区的有关规定，对整个药物临床试验伦理审查工作过程均进行了规范，并明确了伦理委员会伦理审查的目的、组织管理的要求和条件、跟踪审查的形式和要求、文件档案的管理要求，以及伦理审查的程序、方式、内容要点和要求。因此，《原则》是一份非常全面的规范性文件，基本涵盖了药物临床试验伦理审查工作中的所有内容，在《原则》的指导下，可以解决伦理审查工作从管理到具体执行中的所有细节问题。也就是说，它涵盖了伦理审查操作层面所有内容。
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曾繁典也指出，《原则》并非是我国第一次出台的与药物临床试验伦理审查工作有关的文件，但它却是我国最详细的规范性文件。伦理审查的理念早在上世纪80年代就已经进入我国，国内最早关于伦理审查的规定见于卫生部1995年颁布实施的《临床药理基地管理指导原则》。但是，那时的伦理审查还基本属于一种全新的理念，并没有受到足够重视，也没有要求一定要做。部分药物临床试验机构虽然开展了伦理审查工作，也组建了伦理委员会，但其地位和所发挥的作用都很有限。2003年国家食品药品监督管理局发布实施的GCP中明确指出进行药物临床试验必须有充分的科学依据；在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害；选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求；伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施；为确保临床试验中受试者的权益，必须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。虽然在GCP中提到了伦理审查和伦理委员会的作用，但是仍然较为笼统。
曾繁典强调，此次出台的《原则》共9章52条，分为总则、伦理委员会的组织与管理、伦理委员会的职责要求、伦理审查的申请与受理、伦理委员会的伦理审查、伦理审查的决定与送达、伦理审查后的跟踪审查、伦理委员会审查文件的管理、附则。更为细化的是，伦理审查的主要内容、伦理委员会存档的文件目录，甚至在伦理审查工作中会用到的专业术语都被专门列出，该《原则》可以说是一份“说明书”式的规范性文件。
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严谨规范——着重对存在的问题进行规定
曾繁典指出，《原则》的特点除了全面细致外，严谨和规范也是其一大特色。其中，许多规定就是针对目前药物临床试验机构中存在的具体问题而做出的，最突出的就是对伦理委员会组成方面的规定。药物临床试验机构的伦理委员会是根据《赫尔辛基宣言》以及GCP的有关规定为基本原则而建立的。伦理委员会是直接对药物临床试验中受试者的保护措施和条款负责进行审查、监督的机构。在药物临床试验前，试验方案需经伦理委员会审议同意后方可实施；在试验进行期间，任何试验方案的修改，均应经伦理委员会批准；在发生严重不良事件后，也应及时向伦理委员会报告。由此可见，在药物临床试验中，伦理委员会的作用至关重要。
“《原则》中一系列针对原本含混不清的领域所做的明确规定，将切实有效地避免一些药物临床试验机构对伦理委员会的误解，从而使伦理审查工作更加规范有序。”曾繁典介绍说，《原则》出台前，有些机构中，伦理委员会的组成人员就是试验参与者或组织者；有些伦理委员会只注重专业人员的参与，而忽视非专业人员；有些伦理委员会的工作流于形式，只批不审……此次出台的《原则》则对各药物临床试验机构伦理委员会的工作目的、组织结构、组建方式和工作程序等均做出了具体规定。《原则》指出，伦理委员会应由多学科背景的人员组成，包括医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究和试验单位之外的人员，至少5人，且性别均衡，从而保证伦理委员会可以代表最广泛的人群利益。《原则》还指出，伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响，确保伦理委员有资格和经验对试验的科学性及伦理合理性进行审阅和评估。并且，根据《原则》，伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者的尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。《原则》还要求，伦理委员会应当对申请人提交的药物临床试验项目的伦理问题进行独立、公正、公平和及时的审查。根据《原则》，伦理委员会进行伦理审查的主要内容将包括研究方案的设计与实施、试验的风险与受益、受试者的招募、知情同意书告知的信息、知情同意的过程、受试者的医疗和保护、隐私和保密、涉及弱势群体的研究等。
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李海燕强调，针对目前药物临床试验逐渐国际化、多中心共同参与的特点，《原则》还特别对试验中各中心之间的协调做出了规定，且还明确指出了组长单位和其下各单位的职责。组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性；各参加单位伦理委员会在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下，负责审查该项试验在本机构的可行性，包括机构研究者的资格、经验与是否有充分的时间参加临床试验，人员配备与设备条件；参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。这些充分表明，《原则》的制定是紧跟实际工作发展需要的，是极为严谨务实的。
曾繁典还指出，《原则》中还特别对伦理委员会的审查工作做出了“跟踪审查”的要求，指出伦理委员会应对所有批准的临床试验进行跟踪审查，直至试验结束。这就更加强调了伦理审查与药物临床试验的互动性，改变了过去伦理审查工作流于形式的状况。跟踪审查的内容中，比较主要的是“修正案审查”——对试验过程中任何试验方案修改的审查。《原则》要求任何试验中出现的问题或对药物临床试验方案的修改、修正，都必须通过伦理委员会的再次审查，才能继续执行。伦理委员会应要求申办者和/或研究者就修正案审查提交相关信息，包括(但不限于)修改的内容及修改原因；修改方案对预期风险和受益的影响；修改方案对受试者权益与安全的影响。另一重要的跟踪审查内容是涉及试验安全性的“严重不良事件审查”——对申办者和/或研究者报告的严重不良事件的审查，包括严重不良事件的程度与范围、对试验风险受益的影响及受试者的医疗保护措施。
专家们一致认为，此次出台的《原则》，对药物临床试验伦理审查工作的指导性很强，将有效规范伦理委员会的药物临床试验伦理审查工作，切实保护受试者的安全和权益。各药物临床试验机构应当认真遵循《原则》开展工作，充分发挥伦理委员会在保护受试者安全和权益中的作用，进一步规范药物临床试验的研究行为。同时，通过规范审查工作，使我国药物临床试验标准与国际接轨，还将大幅提高国内药物临床试验整体水平，对新药创制具有重要意义。
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