应不断完善胶塞与药物的相容性实验 等
应不断完善胶塞与药物的相容性实验
□王华锋
丁基胶塞与药物相容性试验的目的是为了评价胶塞对药物稳定性的影响，其结果可以提供胶塞与药物之间是否有迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，甚至产生严重的毒副作用，确保药物的安全、有效。华北制药集团有限责任公司首席科学家王正品指出，目前，国内部分药品生产企业主要关注药品本身的质量问题，对药品的包装质量及两者的相容性问题没有引起足够的重视。
“国内对药用丁基胶塞质量评价以及相容性实验存在一些薄弱环节，首先是胶塞质量分析方法比较有限。”王正品说，胶塞的成分比较复杂，化合物的种类也比较多，而且几乎都是脂溶性化合物，还有硅、硫等杂原子，很多化合物都没有紫外吸收，给胶塞的质量分析带来很大困难。液相色谱仪只能检出个别抗氧剂，其他成分均不能检出，这主要是由于化合物没有明显的紫外吸收所导致。同时，胶塞作为分析样品比较特殊，样品前处理的方法有限，也给探讨胶塞质量的分析方法带来较大困难。现在考察胶塞的成分，考察胶塞与药物的相容性，大多采用气相色谱一质谱联用仪来分析，仪器成本比较高，难以普及，这也是阻碍胶塞质量进一步提高的一个因素。
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“其次是胶塞配方缺乏针对性。”王正品说。有研究表明，国内大部分胶塞生产企业胶塞的萃取液的成分相差不大，这说明这些企业的胶塞配方大同小异，没有针对不同药物不同特性对胶塞的配方进行相应的调整。国外的胶塞配方已经有上千种，而国内只有几十种。药物的性质千差万别，对药品包装材料的要求也各不相同，因此，在确定某种药物的包装时，应该根据药物的具体理化特性，对胶塞的配方进行相应的调整，并对所指定的胶塞配方通过相容性实验，进行筛选、优化，而不是将一种配方的胶塞应用到生产的所有产品中。
“在进行药用丁基胶塞的质量分析时，应注意样品的处理方式。”上海食品药品包装材料测试所徐俊博士认为，国内外往往在进行丁基胶塞质量评价时，将丁基胶塞作为一个整体进行一系列的理化性质研究，如铵离子、挥发性硫化物以及重金属等。但是实际使用过程中，与药物直接接触的只是胶塞中的一小部分，即在瓶内的部分。在考察丁基胶塞质量过程中，除了考察丁基胶塞机械性能的优劣，如弹性、渗透性等外，更应关注丁基胶塞对药物的质量是否存在影响，也就是考察胶塞与药物的生物相容性。在考察胶塞与药物的相容性过程中，传统的实验方法即是将丁基胶塞剪碎，然后与药物混合，进行加速实验，在不同的时间考察药物质量的变化趋势，但这往往不能真实地模拟使用过程中的实际情况。特别是覆膜丁基胶塞，将其剪碎后研究胶塞与药物的相容性就显得更加不合适。因此，在进行丁基胶塞质量评价过程中，特别是在考察胶塞与药物的相容性实验中，应该根据所检测项目的目的以及在实际使用过程中的情形，决定丁基胶塞的样品处理方式。
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王正品强调，相容性实验的设计思路比较重要。在具体操作中，他建议分四步走，首先是采用傅里叶变换红外光谱和衰减全反射光谱对胶塞的表面进行扫描，利用相关分析软件，进行聚类分析，比较不同胶塞表面化合物的异同；其次是利用热分析，考察胶塞失重起始温度，并根据数学公式，计算胶塞的表观活化能，比较不同胶塞配方主要成分及比例的异同；第三是利用顶空进样技术等，对胶塞中含有的挥发性成分进行分析，并利用数学统计软件，进行聚类分析，比较不同胶塞中挥发性成分种类及含量的异同；第四是可以通过有机溶剂的萃取，考察不同胶塞萃取液成分的异同，这主要是考虑药物中的残留溶剂可能会对胶塞成分产生一定的影响，从而成为胶塞影响药物稳定性可能原因之一。在进行完上述几个方面的实验后，对影响药物较小的胶塞和影响较大的胶塞得到的实验结果进行全面比较，最终提出胶塞可能影响药物稳定性原因的几种可能性，然后通过模拟实验以及相关实验，对结论进行验证。
, http://www.100md.com
再完美的标准也不能替代相容性试验
□本报记者 姜恒
在任何产品的生产、流通、使用甚至监管中，标准总是扮演着极其重要的角色。那么，对于丁基胶塞产品来说，目前我国相关标准发展状况如何？它是否能够满足产业发展及药品安全监管的要求？
“我国丁基胶塞标准制定较为完善，在保障药品安全使用方面没有太大问题。”中国医药包装协会负责人及相关专家一致认为，“相对于国际上的丁基胶塞标准来说，目前我国丁基胶塞标准体系是最为完整、覆盖最为全面的。”
据了解，我国发布的丁基胶塞标准有注射液用卤化丁基橡胶塞(YBB00042005)和注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞( YBB00052005)两种，主要根据其材料性质制定，在注册及鉴别时，又分为氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞。而在欧美地区，丁基胶塞标准根据其用途制定，美国称之为弹性体。“欧美丁基胶塞标准对使用性能涉及较少且不完整，而ISO体系对这方面的涉及较全面。我国在制定丁基胶塞标准时，借鉴引用ISO体系在使用性能方面的要求，并综合了我国药典的有关鉴别方法。可以说，目前基本能够满足产业发展和监管的要求。”一位从事药包材质量检测的专家说。
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但是，近年来部分药品尤其是头孢曲松钠“澄清度”不合格却给丁基胶塞生产企业及有关药厂带来了不少困惑，因此国家食品药品监管局分别于2008年、2009年下发文件，要求加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂的监管工作。对这一问题业内一直有两种争议：胶塞生产企业认为是药品的问题，而药厂则认为是胶塞的问题，甚至把问题归咎于丁基胶塞标准，认为标准太低。
上述专家指出：“部分药品出现澄清度不合格既不是药品的问题，更不是丁基胶塞标准的问题，而是由于胶塞和药品的相容性工作不到位引起的。”比如说，A胶塞厂生产的胶塞，B药厂用着很好，但C药厂用可能就不好，“这不是标准所能调整的，药厂在选胶塞时要进行相容性研究。标准不是万能的，相容性研究涉及胶塞配方体系和药品组方体系，并不是标准定得越高丁基胶塞产品就越好。”
越来越多的专家认为，从国外经验来看，药厂在选择或更换胶塞时根据注册申报资料进行严格的相容性研究是解决问题的关键。以全球著名丁基胶塞供应商美国西氏公司为例，在供应丁基胶塞产品之前，西氏公司通常会要求药厂提供药品组方进行预试，之后给药厂三个牌号的胶塞，由药厂进行相容性试验并对所选用胶塞进行确认，之后西氏公司保证长期稳定地供应所承诺的丁基胶塞产品，药厂一般也不会随便更换胶塞。“国内有些胶塞企业，一旦遇到药厂要求降价，为了抢占或保住市场，就可能会在投料时减少用量或改变有关数据；国内的某些药厂有时正在使用A厂胶塞，又觉得B厂的便宜，就想换用，换了之后却不做或不长期做稳定性试验，一旦出现问题就怪胶塞不好、标准不高。”上述专家说，就标准方面而言，A厂和B厂的胶塞是一样的，但两者的配方体系、生产工艺及助剂加入量是有差异的，“药厂寄希望于国家出台一个标准，不管谁家的拿来就能用，这是不现实的。”
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为了深入探寻头孢曲松钠澄清度不合格的原因，国内某权威药包材检测机构专门研究了“丁基胶塞与无菌粉针相容性试验”这一课题。结果表明，头孢类抗生素(如头孢曲松钠、头孢唑啉钠)的溶液澄清度与胶塞的相容性有关；浊度与胶塞工艺中的添加剂凡士林或石蜡有一定相关性；胶塞表面的硅油与药品溶液澄清度也有一定相关性，各生产企业，各胶塞品种表面的硅油量存在很大的差异，建议“在标准中设定限度检查”。
基于覆膜胶塞与无菌粉针的相容性试验，有检测专家提出部分药品(如头孢类药品)应优先选择镀膜或覆膜胶塞，可以解决很大一部分药品的澄清度问题。但有关人士却表示忧虑：“覆膜胶塞表面材料惰性较强，确实会减少胶塞析出和吸附对药品质量产生的影响，但若药品全部用覆膜胶塞，一方面社会成本会大大提升；另一方面也可能会出现新的其他问题。”对此，检测专家强调，“对镀膜胶塞或覆膜胶塞的使用也要加强相容性、适用性和安全性研究。”同时，该专家认为，YBB标准仍有提升、探讨的空间。“再完美的标准也不能解决所有问题，但随着产业及产品技术的发展，标准也应该不断提高。”
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□王华锋
丁基胶塞与药物相容性试验的目的是为了评价胶塞对药物稳定性的影响，其结果可以提供胶塞与药物之间是否有迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，甚至产生严重的毒副作用，确保药物的安全、有效。华北制药集团有限责任公司首席科学家王正品指出，目前，国内部分药品生产企业主要关注药品本身的质量问题，对药品的包装质量及两者的相容性问题没有引起足够的重视。
“国内对药用丁基胶塞质量评价以及相容性实验存在一些薄弱环节，首先是胶塞质量分析方法比较有限。”王正品说，胶塞的成分比较复杂，化合物的种类也比较多，而且几乎都是脂溶性化合物，还有硅、硫等杂原子，很多化合物都没有紫外吸收，给胶塞的质量分析带来很大困难。液相色谱仪只能检出个别抗氧剂，其他成分均不能检出，这主要是由于化合物没有明显的紫外吸收所导致。同时，胶塞作为分析样品比较特殊，样品前处理的方法有限，也给探讨胶塞质量的分析方法带来较大困难。现在考察胶塞的成分，考察胶塞与药物的相容性，大多采用气相色谱一质谱联用仪来分析，仪器成本比较高，难以普及，这也是阻碍胶塞质量进一步提高的一个因素。
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“其次是胶塞配方缺乏针对性。”王正品说。有研究表明，国内大部分胶塞生产企业胶塞的萃取液的成分相差不大，这说明这些企业的胶塞配方大同小异，没有针对不同药物不同特性对胶塞的配方进行相应的调整。国外的胶塞配方已经有上千种，而国内只有几十种。药物的性质千差万别，对药品包装材料的要求也各不相同，因此，在确定某种药物的包装时，应该根据药物的具体理化特性，对胶塞的配方进行相应的调整，并对所指定的胶塞配方通过相容性实验，进行筛选、优化，而不是将一种配方的胶塞应用到生产的所有产品中。
“在进行药用丁基胶塞的质量分析时，应注意样品的处理方式。”上海食品药品包装材料测试所徐俊博士认为，国内外往往在进行丁基胶塞质量评价时，将丁基胶塞作为一个整体进行一系列的理化性质研究，如铵离子、挥发性硫化物以及重金属等。但是实际使用过程中，与药物直接接触的只是胶塞中的一小部分，即在瓶内的部分。在考察丁基胶塞质量过程中，除了考察丁基胶塞机械性能的优劣，如弹性、渗透性等外，更应关注丁基胶塞对药物的质量是否存在影响，也就是考察胶塞与药物的生物相容性。在考察胶塞与药物的相容性过程中，传统的实验方法即是将丁基胶塞剪碎，然后与药物混合，进行加速实验，在不同的时间考察药物质量的变化趋势，但这往往不能真实地模拟使用过程中的实际情况。特别是覆膜丁基胶塞，将其剪碎后研究胶塞与药物的相容性就显得更加不合适。因此，在进行丁基胶塞质量评价过程中，特别是在考察胶塞与药物的相容性实验中，应该根据所检测项目的目的以及在实际使用过程中的情形，决定丁基胶塞的样品处理方式。
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王正品强调，相容性实验的设计思路比较重要。在具体操作中，他建议分四步走，首先是采用傅里叶变换红外光谱和衰减全反射光谱对胶塞的表面进行扫描，利用相关分析软件，进行聚类分析，比较不同胶塞表面化合物的异同；其次是利用热分析，考察胶塞失重起始温度，并根据数学公式，计算胶塞的表观活化能，比较不同胶塞配方主要成分及比例的异同；第三是利用顶空进样技术等，对胶塞中含有的挥发性成分进行分析，并利用数学统计软件，进行聚类分析，比较不同胶塞中挥发性成分种类及含量的异同；第四是可以通过有机溶剂的萃取，考察不同胶塞萃取液成分的异同，这主要是考虑药物中的残留溶剂可能会对胶塞成分产生一定的影响，从而成为胶塞影响药物稳定性可能原因之一。在进行完上述几个方面的实验后，对影响药物较小的胶塞和影响较大的胶塞得到的实验结果进行全面比较，最终提出胶塞可能影响药物稳定性原因的几种可能性，然后通过模拟实验以及相关实验，对结论进行验证。
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再完美的标准也不能替代相容性试验
□本报记者 姜恒
在任何产品的生产、流通、使用甚至监管中，标准总是扮演着极其重要的角色。那么，对于丁基胶塞产品来说，目前我国相关标准发展状况如何？它是否能够满足产业发展及药品安全监管的要求？
“我国丁基胶塞标准制定较为完善，在保障药品安全使用方面没有太大问题。”中国医药包装协会负责人及相关专家一致认为，“相对于国际上的丁基胶塞标准来说，目前我国丁基胶塞标准体系是最为完整、覆盖最为全面的。”
据了解，我国发布的丁基胶塞标准有注射液用卤化丁基橡胶塞(YBB00042005)和注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞( YBB00052005)两种，主要根据其材料性质制定，在注册及鉴别时，又分为氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞。而在欧美地区，丁基胶塞标准根据其用途制定，美国称之为弹性体。“欧美丁基胶塞标准对使用性能涉及较少且不完整，而ISO体系对这方面的涉及较全面。我国在制定丁基胶塞标准时，借鉴引用ISO体系在使用性能方面的要求，并综合了我国药典的有关鉴别方法。可以说，目前基本能够满足产业发展和监管的要求。”一位从事药包材质量检测的专家说。
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但是，近年来部分药品尤其是头孢曲松钠“澄清度”不合格却给丁基胶塞生产企业及有关药厂带来了不少困惑，因此国家食品药品监管局分别于2008年、2009年下发文件，要求加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂的监管工作。对这一问题业内一直有两种争议：胶塞生产企业认为是药品的问题，而药厂则认为是胶塞的问题，甚至把问题归咎于丁基胶塞标准，认为标准太低。
上述专家指出：“部分药品出现澄清度不合格既不是药品的问题，更不是丁基胶塞标准的问题，而是由于胶塞和药品的相容性工作不到位引起的。”比如说，A胶塞厂生产的胶塞，B药厂用着很好，但C药厂用可能就不好，“这不是标准所能调整的，药厂在选胶塞时要进行相容性研究。标准不是万能的，相容性研究涉及胶塞配方体系和药品组方体系，并不是标准定得越高丁基胶塞产品就越好。”
越来越多的专家认为，从国外经验来看，药厂在选择或更换胶塞时根据注册申报资料进行严格的相容性研究是解决问题的关键。以全球著名丁基胶塞供应商美国西氏公司为例，在供应丁基胶塞产品之前，西氏公司通常会要求药厂提供药品组方进行预试，之后给药厂三个牌号的胶塞，由药厂进行相容性试验并对所选用胶塞进行确认，之后西氏公司保证长期稳定地供应所承诺的丁基胶塞产品，药厂一般也不会随便更换胶塞。“国内有些胶塞企业，一旦遇到药厂要求降价，为了抢占或保住市场，就可能会在投料时减少用量或改变有关数据；国内的某些药厂有时正在使用A厂胶塞，又觉得B厂的便宜，就想换用，换了之后却不做或不长期做稳定性试验，一旦出现问题就怪胶塞不好、标准不高。”上述专家说，就标准方面而言，A厂和B厂的胶塞是一样的，但两者的配方体系、生产工艺及助剂加入量是有差异的，“药厂寄希望于国家出台一个标准，不管谁家的拿来就能用，这是不现实的。”
, 百拇医药
为了深入探寻头孢曲松钠澄清度不合格的原因，国内某权威药包材检测机构专门研究了“丁基胶塞与无菌粉针相容性试验”这一课题。结果表明，头孢类抗生素(如头孢曲松钠、头孢唑啉钠)的溶液澄清度与胶塞的相容性有关；浊度与胶塞工艺中的添加剂凡士林或石蜡有一定相关性；胶塞表面的硅油与药品溶液澄清度也有一定相关性，各生产企业，各胶塞品种表面的硅油量存在很大的差异，建议“在标准中设定限度检查”。
基于覆膜胶塞与无菌粉针的相容性试验，有检测专家提出部分药品(如头孢类药品)应优先选择镀膜或覆膜胶塞，可以解决很大一部分药品的澄清度问题。但有关人士却表示忧虑：“覆膜胶塞表面材料惰性较强，确实会减少胶塞析出和吸附对药品质量产生的影响，但若药品全部用覆膜胶塞，一方面社会成本会大大提升；另一方面也可能会出现新的其他问题。”对此，检测专家强调，“对镀膜胶塞或覆膜胶塞的使用也要加强相容性、适用性和安全性研究。”同时，该专家认为，YBB标准仍有提升、探讨的空间。“再完美的标准也不能解决所有问题，但随着产业及产品技术的发展，标准也应该不断提高。”
, http://www.100md.com