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关注药物致畸隐患 重视生殖毒理研究
http://www.100md.com 2010年12月14日 《中国医药报》 2010.12.14
    药物为人类疾病的治疗和预防贡献了不可忽视的力量,但药物治疗也存在着许多隐患,尤其是对一些特殊人群来说,比如孕妇及儿童,药物的不良反应可能会带来意想不到的后果。

    出于法律和伦理学的制约,关于孕期用药安全性研究的方法并不多,为了掌握更多的用药安全证据,医药领域的科研工作者一直在寻找合适的方法进行探索。

    在近日召开的2010年中国药学会年会上,昆明医学院第一附属医院临床药学中心主任张峻教授向与会学者们介绍了一些目前国内外在生殖毒理研究领域的进展。会后,记者就此领域的有关问题对张峻又进行了更深入的采访,她指出,从事药物研发和药物警戒工作的药学工作者应重视药物对胎儿的致畸隐患,尤其应意识到生殖毒理研究的重要性。

    决定妊娠期用药安全的因素众多

    张峻介绍说,胎盘屏障虽然是天然的屏障,可以抵挡有害物质侵袭胎儿,但随着医疗技术的不断发展,科学家们在研究中逐渐认识到一些药物可以透过胎盘屏障并可能影响到胎儿的生长发育。通过近几十年的研究,科学家们已得到一些研究结果,比如:肝素、胰岛素等不能透过胎盘屏障,不会对胎儿产生不良影响;甲基多巴、青霉素等可以透过胎盘屏障但对胎儿无致畸作用;地高辛、长春新碱等可以透过胎盘屏障并能对胎儿产生致畸作用。
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    由此可知,药物本身的致畸性及其胎盘透过性是决定妊娠期用药安全的主要因素,那么人们就要寻找一些实用又科学的方法来进行妊娠期用药安全性的研究,为临床用药提供更有力的治疗证据。

    动物实验是安全性研究的基础

    张峻介绍说,在药品非临床安全性研究中,通过动物实验进行药物的胚胎毒性、致畸性及毒理学检测是必经阶段,因鼠类等哺乳动物的胎盘与人类胎盘为同一类型(均为绒毛膜型),故大多数动物实验选用了鼠类作为实验对象,实验方法一般分为三类。

    第一是动物体内致畸实验。根据所研究药物或毒物的特性选择符合实验条件的鼠类,使孕鼠暴露在某条件下,一段时间后将其处死,检查雌鼠的黄体数、胎盘重量、胎仔数、活胎数、吸收胎数、死胎数及胎仔的性别等,通过这些数据来确定该药物的致畸性。张峻指出,此类实验选择了与人类具有共性的动物,其结果对于人体实验有较高的借鉴价值,但动物在饲养过程中的成活率不高,费时、耗力。
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    第二是植入后全胚胎培养。张峻介绍说,该方法是近二十年发展起来的一项体外短期致畸实验,将已在动物体内形成的胚胎组织取出置于含有不同浓度药物的体外培养液中,经过数十小时的培育收获胚胎,通过解剖显微镜测量胚胎脏层卵黄囊直径、颅臀长、头长、体节数等胚胎生长发育指标和形态分化指标对药物的发育毒性作用进行评价。此方法能够观察药物对器官形成早期的胚胎毒性,具有实验周期短、耗费低,可准确控制药物的暴露剂量和时间、排除母体因素的干扰,便于阐明药物的毒性作用和机制等优点。但体外实验没有经过药物的体内代谢过程,仍然不能代替体内实验。

    第三是药物代谢产物致畸性研究。张峻介绍说,人们在以往的动物体内实验中未发现异维A酸的致畸作用,但在人体内其显示出了致畸性,Kochhar等经研究发现:异维A酸在人体内的代谢产物4-氧化异维A酸具有致畸作用。Hettwer等也有类似的研究成果:抗癫痫药丙戊酰胺经过鼠类肝细胞培育后对胚胎干细胞的分化无抑制作用,但在人类肝细胞中培育便转化为具有致畸作用的丙戊酸。这些研究结果均提示:同一药物在不同种属动物体内的代谢可能存在很大差异,有些药物本身并无致畸作用,但其在体内的代谢产物却产生了致畸性。近年来,药物代谢研究利用一些体外模型(肝切片、原代肝细胞培养、c-DNA表达的代谢酶等)和较新的药物分析技术(高效液相色谱法、气相-质谱联用法、液相-质谱联用法等)取得了较大发展。
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    张峻指出,动物实验是研究药物致畸性的基础,但由于种属的特异性,其结果还不能直接应用于人类,那么直接作用于人体的药物致畸性研究结果就显得尤为重要了。

    体外胎盘灌注实验有巨大发展空间

    张峻介绍说,除动物实验外还有一些研究方法被用于药物生殖毒性的研究。

    比如体内胎盘透过性研究,此研究方法只能用于一些孕妇在怀孕前已患有某种疾病、医师权衡利弊在孕期必须用药治疗原发疾病的情况,例如糖尿病、癫痫等。在获得患者知情同意后,临床医生选用能将药物对胎儿的影响降至最低的治疗计划,密切监测孕期内孕妇的各项生理变化并根据情况随时调整治疗方案,在分娩后对新生儿进行健康评估,总结和评价已用药物对胎儿的影响。从理论上讲,这种研究方法可以得到关于药物胎盘透过性或药物致畸作用的准确数据,但这违反了医学伦理道德,在科研工作中是较难完成的。
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    再比如体外胎盘灌注实验,张峻介绍说,自上世纪60年代以来,科学家们开始尝试通过体外胎盘灌注模型来研究药物的人体胎盘透过性,这一模型的建立为妊娠期妇女用药安全性研究开辟了新的途径。方法选取刚娩出的、完整的人体胎盘,用灌流液冲洗干净单个小叶后,模拟人体子宫内各种条件建立母体和胎儿的双侧闭合循环。此灌注模型利用蠕动泵作为循环动力,通过不同比例的氧气和二氧化碳饱和灌流液、调节其酸碱平衡,保证灌流后胎盘组织的成活力和功能性。在该模型的建立过程中,确保胎盘的生物活性是进行药物透过性研究的关键。灌注模型搭建成功后,在母体侧灌流液中加入一定浓度的待测药物或是可以在体外合成的药物代谢产物,平衡一段时间后,从胎儿侧灌流液中抽取样本,根据所测药物特性选择合适的检测方法进行检测,根据测出的药物浓度确定其胎盘透过性。应用人胎盘绒毛小叶体外灌注模型研究药物的胎盘透过性没有在孕妇体内进行试验,遵守了医学伦理道德规范,因此该模型在发达国家已成为妊娠期用药安全的重要研究方法,为药物能否透过人体胎盘屏障、对胎儿有无致畸作用提供了最直接的证据。在国内,关于体外胎盘灌注模型的研究仍处在起步阶段,与发达国家之间存在一些差距,有很大的发展空间。

    张峻认为,动物生殖毒理实验已成为预测药品对胎儿致畸作用的重要手段,且应用广泛,是评价包括药物在内的一些化学物质致畸、致突变作用的重要实验方法,也是新药研发上市的必需材料,但此类实验存在种属局限性,其结果不能照搬到人体上;直接在人体内进行药物胎盘透过性研究的方法因在医学伦理学方面受限而缺乏实用性;体外胎盘灌注模型发展至今已成为国际上公认的研究药物胎盘透过性的经典方法,随着医药学的不断发展,人胎盘体外灌注模型的应用将更加广泛。, 百拇医药(陈铮)