由此及彼 以求进益 ——美国“可定”专利案评析及对我国仿制药研发的启示
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原研药通常都有专利保护，所以原研药又被称为专利药。有效专利是原研药企业的坚盾；无效专利是仿制药企业的锐矛。矛盾初始，端倪展现在法院。一旦判决，效果体现在市场。甚至市场尚未“感冒”，股市先打“喷嚏”。
他山之石，可以攻玉。在国际仿制药市场，我们要补的课太多。如果说专利文献是金矿，需要“沙里淘金”，那么专利诉讼资料就是专利文献宝库中的最“富矿”，从中寻出机遇途径与风险来源的概率最大。
本文作者结合阿斯利康公司的“可定”专利案，对涉案专利的权利要求进行了分析，以期通过对该案的讨论，为制定我国仿制药研制的战略战术带来启示。
瑞舒伐他汀钙片(上市商品名为“可定”)是阿斯利康的原研药。近年来，阿斯利康与10家仿制药商围绕“可定”专利，展开了激烈博弈。2010年6月29日，美国特拉华联邦地区法院判定，维持阿斯利康的瑞舒伐他汀钙化合物专利USRE 37314有效，该化合物专利在美国2016年到期。然而，2010年12月15日，同一法院又对阿斯利康诉仿制药厂侵犯其两件舒伐他汀钙片使用方法专利案作出了有利仿制药厂的判决，涉案专利US 6858618(下简称618专利)和US 7030152(下简称152专利)，分别将于2018年和2022年到期。有报道称，这一判决可使舒伐他汀钙片仿制药上市时间最早提前6年。但这并非终审判决。
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美国食品药品管理局(FDA)橙皮书中涉及瑞舒伐他汀钙片的美国专利有四件：一件化合物专利，一件药物组合物专利，两件使用方法专利。本文将结合涉案专利的权利要求，讨论该案对制定我国仿制药研制战略战术的启示。
原研药厂与仿制药厂的博弈有着常规路数：首先，仿制药厂向药品行政管理机构递交简约新药申请，请求批准仿制药上市；随即，原研药厂以专利为武器，诉仿制药厂侵权；接着，仿制药厂反诉涉案专利无效——反诉专利无效是仿制药厂的一种抗辩手段，因为只要涉案专利被无效掉了，仿制药厂便可摆脱侵权干系。
专利诉讼中的“常”被告，往往是仿制药的“老手”。笔者承担的国家知识产权局软课题《2007美国医药化工专利诉讼案例研究》揭示：“专利诉讼大户也是世界仿制药大户，既是向FDA提出简化新药申请最多的企业，也是挑战原研药企业专利次数最多的企业，其排名前五位的有：以色列的特瓦制药公司；美国的巴尔制药公司和MYLAN制药公司；加拿大的APOTEX制药公司；瑞士诺华的山道士制药公司”。
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无独有偶。瑞舒伐他汀钙片化合物专利侵权诉讼案中被告有9家，瑞舒伐他汀钙片使用方法专利侵权诉讼案中被告有10家，在上述5家世界仿制药大户中，除美国巴尔制药公司外，其余4家均为两案被告。
化合物专利经过“加固”
瑞舒伐他汀钙片化合物专利诉讼案中，涉案专利USRE 37314是专利US5260440(简称440)的再颁专利。440专利的专利权人原是日本制药商SHIONOGI & CO，后来，SHIONOGI & CO 与阿斯利康签订了许可协议(SHIONOGI & CO 也是涉案原告)。值得一提的是，双方签订许可协议后，便立即向美国专利商标局请求再颁专利。
美国再颁专利(Reissued Patent)是指，不是由于专利申请人故意欺骗的行为，导致在提交的文件中有缺陷，致使专利权全部或部分不能实施或无效，当专利权人发现自己的专利有重大失误或遗漏时，可以主动放弃专利，然后经过修改再重新申请专利。美国专利和商标局对再申请专利进行重新编号和颁布，根据修正后提出的新申请重新颁发专利证书，重新授予的保护期限限制在原专利保护期未届满部分。美国专利制度中的再颁专利，为专利权人“加固”专利提供了极大的便利。
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我国没有再颁专利。我国专利法规定，在专利申请阶段，无论是专利申请人主动修改申请文件，还是根据审查员意见被动修改申请文件，均不能超出原说明书和权利要求书记载的范围。
我国企业向国家知识产权局递交的专利申请文件一旦出现重大失误或遗漏，较好的弥补方式是利用国内优先权，在1年之内再次提交新申请。如果已过1年优先权期限，但在先专利申请尚未公开(我国发明或实用新型专利申请要求国内优先权的期限是1年，外观设计专利申请没有国内优先权；发明专利申请依法公开是自申请日起算18个月)，也可以主动撤回在先申请，再次递交新申请。但这种“主动撤回”要冒风险：首先必须绝对保证在先申请文件没有进入公开程序，否则虽然还不到18个月，然而已进入公布程序，此时已无法撤回，而且主动撤回后，没有恢复程序可利用，可能导致“赔了夫人又折兵”；如果没有优先权，在先申请日与在后申请日之间有他人提交相关申请甚至公开发表相关论文，就会严重影响在后申请的新颖性和创造性。我国专利授权后，只能在无效程序中进行修改，而无效程序中的修改，不但有“不得扩大原专利保护范围”的实质要求，还有一些具体形式要求。国内许多研究院所对专利申请文件不经严格核查，时有重大失误或遗漏。企业受让了这种质量差的专利申请权，如果不能在1年优先权期限内进行有效弥补，就很被动，甚至损失重大。实践中这种情况非常多。
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药物组合物专利的规避
瑞舒伐他汀钙片的药物组合物专利是US 6316460，其在中国的同族专利是专利申请CN 200710088942，发明名称为“药物组合物”，该专利申请仍在实审中。
阿斯利康诉讼请求中，没有关于药物组合物专利US 6316460的侵权诉请。调查初步表明，仿制药厂的制剂配方可能避开了阿斯利康专利的保护范围。
CN 200710088942尚在实审中，申请权利要求共26项，以权利要求1-4项为例，分析如下：
权利要求1是独立权利要求，要求保护的药物组合物的特征是：瑞舒伐他汀及其盐作为活性成分，同时还具有铁氧化物光保护性包衣。
权利要求2也是独立权利要求，要求保护的药物组合物的特征是：瑞舒伐他汀及其盐作为活性成分，其中阳离子为多价的无机盐，同时还具有铁氧化物光保护性包衣。
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权利要求3是权利要求2的从属权利要求，其对权利要求2的药物组合物中无机盐进行限定，限定“阳离子选自钙、镁、锌、铝和铁”。
权利要求4是权利要求2或3的从属权利要求，其对权利要求2或3的药物组合物中的无机盐阴离子进行限定，限定“抗衡阴离子选自磷酸根、碳酸根、硅酸根、氧化物和偏硅酸根”。
假设，授权后权利要求仍如同上述，显而易见，瑞舒伐他汀钙片仿制药中，只要没有“ 具有铁氧化物光保护性包衣”及其等同替代物，就有可能避开该药物组合物专利上述列举权利要求的保护范围。(余项权利要求评析略)
使用方法专利的规避
阿斯利康诉10家仿制药厂侵犯了其618专利和152专利这两件使用方法专利。分析其权利要求书，所谓“使用方法”，即“治疗用途”或“适应证”。
FDA批准瑞舒伐他汀钙片用于治疗各种胆固醇相关疾病，其中，异质接合性家族高胆固醇血症(HeFH)的治疗用途，落入美国专利618保护范围；预防体内C-反应蛋白水平升高患者心血管疾病的治疗用途，落入美国专利152专利保护范围。不过，橙皮书中没有瑞舒伐他汀钙片治疗高脂血症、高甘油三酯血症、纯合性家族性高胆固醇血症(HoFH)的专利。
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10家在美国从事仿制药生产、销售和分销商业活动的仿制药厂，为避开618专利和152专利保护范围，在向FDA提交的简约新药申请中，只要求批准没有专利保护的适应证。
阿斯利康则认为：瑞舒伐他汀钙仿制药的标贴必须与瑞舒伐他汀钙片完全相同。基于此，阿斯利康声称：FDA将要求被告的仿制药标贴上注明治疗10~17岁患异质结合性家族高胆固醇血症(HeFH)儿童用药方法的相关信息，这就落入618专利保护范围；FDA将要求被告在仿制药标贴上注明适应证包括心血管疾病一级预防的相关信息，从而落入512专利保护范围。
美国特拉华联邦地区法院判决书中认定被告没有侵犯原告的二件适应证专利。法官认为：这两个专利包括特定的药物使用方法，但仿制药厂不需要在药品标贴上注明这些受专利保护的用途。
从专利法的角度，笔者认为仿制药厂的行为，形式上规避了618和152专利。然而，从药政管理角度来看，仿制药厂的这种规避行为是否可行，仍值得商榷：一种药物，多个不同的名称，曾在我国引发争议。如果相同药物，有几种不同的标示说明，在临床使用中，是否会引起医务人员及患者的疑惑，是否会导致混乱或失误？
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618专利在中国的同族专利为CN01822159,发明名称为“ROSUVASTATIN(ZD-4522)在治疗杂合家族性高胆固醇血症中的应用”。
CN01822159已授权，下面是其申请的权利要求1与授权的权利要求1：
申请的权利要求1：“在患有杂合家族性高胆固醇血症的患者中治疗杂合家族性高胆固醇血症的方法，包括给患者施用(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基 -2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐”。
授权的权利要求1：“(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐在制备用于治疗患有杂合家族性高胆固醇血症的患者的药物中的应用”。
可见授权后，权利要求1保护范围基本没有变动，只是表述形式上将美国专利法允许的治疗方法，改成了中国专利法要求的药物用途。也就是说，在美国产生的相关纠纷，也有可能在中国发生。
512专利是新加入橙皮书补编的专利，其基本情况与618专利类似，且尚未检索到其在中国的同族专利(申请)，故不赘述。在此，仅提醒一句，阿斯利康仍看好瑞舒伐他汀钙片的市场销售前景，故不遗余力地研究新适应证、申请新专利，以便延长该药的专利保护，阻挡仿制药上市进程。
感觉到的东西，我们并不一定理解它；只有理解了的东西，我们才能更深刻地感觉它。笔者认为，如果说专利文献是金矿，需要“沙里淘金”，那么，专利诉讼资料就是专利文献宝库中的最“富矿”，从中寻出机遇途径与风险来源的概率最大。只有不断地学习、实践、思考，企业才能成长壮大。
(作者单位：中国药科大学), http://www.100md.com(周和平)