药品安全性回顾与典型案例分析(一)
□张石革
药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者健康，造成残疾，甚至死亡。药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第五。因此，应加强药物临床安全性的管理，这关系到患者的切身利益及医务人员的责任所在。药物临床安全性管理涉及药物使用的整个过程，与多种因素有关。例如，药物本身的不良作用与用药差错，医、药、护专业人员的药物知识与责任，患者的特征与依从性，以及药物管理体制等。
药源性疾病概述
药源性疾病(Drug-induced diseases)又称药物诱发性疾病，是医源性疾病(Iatrogenic disease)的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此发生各种体征和临床症状的疾病。药源性疾病是药物引起人体功能或组织结构损害，并有相应的临床过程；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。
, http://www.100md.com
近年来，随着各类新药的不断涌现，药物品种日益增多，临床上大剂量、长疗程、合并用药愈来愈多，药源性疾病呈明显增多趋势。据国外报道，由于药物不良反应而急症入院者占住院患者的3%左右，且有15%～30%的患者在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。
药源性疾病的危害
人类对药源性疾病的认识经历了一个漫长的过程。早在1870年～1890年，人们对于氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美国田纳西洲的一家药厂研制的磺胺酏剂问世，但酏剂中为磺胺助溶而含有的二甘醇伴有严重的肾毒性，当年就有大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，造成肾损伤，导致358人发生肾功能衰竭，107例死亡。生产该药的制药厂因此次事件倒闭，私人厂主自杀。20世纪40年代以后，以青霉素、链霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，使过敏性休克、第八对脑神经损害、肾损害等较为常见。20世纪60年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更出现了增加趋势，特别是20世纪60年代的沙利度胺(反应停)事件。当时德国的梅瑞公司购买格郁能药厂研制的专利药品沙利度胺，用于镇静、治疗妊娠反应的恶心，作为非处方药销售，先后有20多个国家应用该药,几年内在欧洲引发了1万多例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难。20世纪70年代“心得宁”上市3年左右，发现严重的“眼-黏膜-皮肤”综合征，致使患者失明，腹膜纤维化，甚至导致肠梗阻而死亡。
, 百拇医药
一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾病有了进一步的认识和警惕。目前，世界上许多国家，包括我国在内，已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了重要的议事日程，建立了相应法规和药政管理机构，对药物不良反应和药源性疾病进行管理和研究。(一)
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何为药品不良反应
药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应及用药不当引起的反应。是不可预见的，同时也是人类在对疾病抗争中所必然要付出的代价，但可以规避。
什么是严重的药品不良反应？根据国际惯例，严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一，主要有：导致人体死亡或威胁生命安全的反应；使患者住院救治或延长了住院的时间；导致有持续或显著的器官损伤、病变或功能不全；有先天性异常或分娩缺陷(死胎、畸胎、畸形儿)。
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当前药物不良反应发生的特点
当前不良反应发生的特点主要有3个：
一是发生率高，受害人广，累及人次数以亿计，对社会和经济的损失巨大。
二是药品淘汰率高。20世纪因药物不良反应而撤出市场的药品有100多个。
三是机制更为复杂，后果更严重。近年来，由于人类基因组序列图谱的完成，过去曾不被人所认识的合并用药死因大多被揭开面纱，其根源就是由基因变异而引起人对药物代谢的个体差异。
为什么有些药总是在上市很久后才会发现有严重的不良反应
主要原因是在上市前的临床研究中的病例太少，由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(1～3期)样本量仅为500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而常见的不良反应发生率在10%～20%，少见的在1%～3%，偶见的低至1%以下，罕见的甚至低至0.01%以下。不良反应在小量人群中不会被发现，且患者合并用药后的相互作用又变幻莫测。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现。例如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重的不良反应，对其实施管制已是1974年，这前后间隔87年之久；发现己烯雌酚可致女性阴道癌的危险也经历60年；苯丙醇胺复方制剂(康泰克)于1961年上市，直至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年，有2000多例人群的大样本，对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50%，对用其减肥者患中风的几率增加316倍。, 百拇医药
药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者健康，造成残疾，甚至死亡。药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第五。因此，应加强药物临床安全性的管理，这关系到患者的切身利益及医务人员的责任所在。药物临床安全性管理涉及药物使用的整个过程，与多种因素有关。例如，药物本身的不良作用与用药差错，医、药、护专业人员的药物知识与责任，患者的特征与依从性，以及药物管理体制等。
药源性疾病概述
药源性疾病(Drug-induced diseases)又称药物诱发性疾病，是医源性疾病(Iatrogenic disease)的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此发生各种体征和临床症状的疾病。药源性疾病是药物引起人体功能或组织结构损害，并有相应的临床过程；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。
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近年来，随着各类新药的不断涌现，药物品种日益增多，临床上大剂量、长疗程、合并用药愈来愈多，药源性疾病呈明显增多趋势。据国外报道，由于药物不良反应而急症入院者占住院患者的3%左右，且有15%～30%的患者在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。
药源性疾病的危害
人类对药源性疾病的认识经历了一个漫长的过程。早在1870年～1890年，人们对于氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美国田纳西洲的一家药厂研制的磺胺酏剂问世，但酏剂中为磺胺助溶而含有的二甘醇伴有严重的肾毒性，当年就有大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，造成肾损伤，导致358人发生肾功能衰竭，107例死亡。生产该药的制药厂因此次事件倒闭，私人厂主自杀。20世纪40年代以后，以青霉素、链霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，使过敏性休克、第八对脑神经损害、肾损害等较为常见。20世纪60年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更出现了增加趋势，特别是20世纪60年代的沙利度胺(反应停)事件。当时德国的梅瑞公司购买格郁能药厂研制的专利药品沙利度胺，用于镇静、治疗妊娠反应的恶心，作为非处方药销售，先后有20多个国家应用该药,几年内在欧洲引发了1万多例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难。20世纪70年代“心得宁”上市3年左右，发现严重的“眼-黏膜-皮肤”综合征，致使患者失明，腹膜纤维化，甚至导致肠梗阻而死亡。
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一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾病有了进一步的认识和警惕。目前，世界上许多国家，包括我国在内，已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了重要的议事日程，建立了相应法规和药政管理机构，对药物不良反应和药源性疾病进行管理和研究。(一)
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何为药品不良反应
药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应及用药不当引起的反应。是不可预见的，同时也是人类在对疾病抗争中所必然要付出的代价，但可以规避。
什么是严重的药品不良反应？根据国际惯例，严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一，主要有：导致人体死亡或威胁生命安全的反应；使患者住院救治或延长了住院的时间；导致有持续或显著的器官损伤、病变或功能不全；有先天性异常或分娩缺陷(死胎、畸胎、畸形儿)。
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当前药物不良反应发生的特点
当前不良反应发生的特点主要有3个：
一是发生率高，受害人广，累及人次数以亿计，对社会和经济的损失巨大。
二是药品淘汰率高。20世纪因药物不良反应而撤出市场的药品有100多个。
三是机制更为复杂，后果更严重。近年来，由于人类基因组序列图谱的完成，过去曾不被人所认识的合并用药死因大多被揭开面纱，其根源就是由基因变异而引起人对药物代谢的个体差异。
为什么有些药总是在上市很久后才会发现有严重的不良反应
主要原因是在上市前的临床研究中的病例太少，由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(1～3期)样本量仅为500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而常见的不良反应发生率在10%～20%，少见的在1%～3%，偶见的低至1%以下，罕见的甚至低至0.01%以下。不良反应在小量人群中不会被发现，且患者合并用药后的相互作用又变幻莫测。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现。例如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重的不良反应，对其实施管制已是1974年，这前后间隔87年之久；发现己烯雌酚可致女性阴道癌的危险也经历60年；苯丙醇胺复方制剂(康泰克)于1961年上市，直至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年，有2000多例人群的大样本，对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50%，对用其减肥者患中风的几率增加316倍。, 百拇医药