警惕药物引发的神经损伤
□本报记者 陈铮
在常见药物不良反应中，许多病例涉及神经系统损伤，据相关文献报道，每年药物不良反应病例中，约18%涉及神经系统。首都医科大学附属北京天坛医院药剂科主管药师杨莉通过对国内外文献进行详细研究后总结认为，药物引发的神经损伤原因复杂，涉及药物众多，易造成神经不可逆性损伤，需引起临床医师和药师的足够重视。
神经损伤表现各异
杨莉介绍说，药物引发的神经损伤临床表现常有神经症状与多样化的精神病样发作。神经症状多见眼睑下垂、眼肌麻痹、嗅觉障碍、味觉障碍、听觉障碍、平衡失调等；手和足出现对称性麻木和针刺感、肌肉萎缩、膝腱和踝反射异常、肌肉无力等，严重者可致死。药物引发的神经损伤的发病原因，一是药物过敏，如长期失眠的患者在焦虑的情况下，一次或连续服用较大剂量的镇静催眠药，可引起中毒性症状；二是药物的蓄积作用，如溴剂可在体内造成溴化物蓄积而导致中毒；三是影响维生素的代谢过程，如抗结核药异烟肼所引起的精神障碍是由于异烟肼影响了B族维生素的代谢而致VB6与烟酸不足；四是躯体衰弱或脑器质性病变致血脑屏障通透性改变，引起对神经的损伤，如青霉素脑病；五是个体的敏感性，如左乙拉西坦引起的无明显剂量相关性的眩晕。
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杨莉通过研究国内外文献后总结认为，药物引发的神经损伤的危险因素包括糖尿病、乙醇中毒、维生素缺乏、营养不良、肝或肾功能不全、慢乙酰化等。糖尿病患者因胰岛素和口服降糖药的应用，药源性低血糖引发神经损伤较为常见。药源性低血糖严重时，临床表现为偏瘫、失语、单眼失明、视物旋转、复视、构音障碍、走路不稳、共济失调等症状。因脑组织对缺血缺氧的耐受性差，尤其是海马神经元对缺血缺氧最敏感，长时间血糖供应不足，可发生脑细胞不可逆损害。
杨莉介绍说，药物引发的神经损伤可见于中枢及周围神经系统，周围神经损伤的病例较多见。
中枢神经损伤修复困难
杨莉介绍说，巴比妥类药物(苯巴比妥)、麻醉性镇痛药(吗啡、哌替啶、可待因、美沙酮)、苯二氮卓类药物(地西泮、奥沙西泮)、青霉素类、吸入性全身麻醉药(乙醚、氟烷)、吩噻嗪类抗精神病药(氯丙嗪、奋乃静)、氟喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星)、抗胆碱药(阿托品、颠茄、东莨菪碱)、中枢兴奋药(苯丙胺、士的宁、麻黄碱)，以及其他一些药物如碳酸锂、糖皮质激素、铋剂、奎尼丁等可导致中枢神经损伤。中枢神经损伤修复较为困难。
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杨莉解释说，损伤的中枢神经元再生能力有限，且中枢微环境对神经的再生与修复不利，中枢神经损伤后再生或修复较难。治疗方式包括亚低温保护、神经康复训练、细胞及组织移植、药物治疗、拮抗髓鞘蛋白的抑制作用、自身免疫T细胞激活等。现亚低温保护运用较广，神经康复训练因对损伤神经促再生与修复疗效明显而广泛使用。
外周神经损伤机制复杂
药物引起的外周神经损伤机制较为复杂，包括药物进入神经干或其周围，对神经产生直接毒性作用，出现神经微血管通透性障碍、渗出、水肿、粘连和血供障碍等。给药时针尖直接刺伤神经干或其周围的营养血管，出现血肿压迫神经干；药物作用于神经周围组织，受刺激的组织出现粘连或纤维索带压迫神经干。
杨莉介绍说，呋喃类药物(呋喃妥因、呋喃唑酮)、抗结核药(异烟肼)、抗肿瘤药(长春新碱、顺铂)、抗癫痫药(苯妥英钠、苯巴比妥)、氨基糖苷类抗菌药物(链霉素)、多黏菌素类抗菌药物(多黏菌素B/E)、抗真菌药(两性霉素B)、磺胺类抗菌药物，以及其他一些药物如肼屈嗪、氯喹、氨苯砜等可导致周围神经损害。
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在使用易感药物时，发现神经系统的不正常反应如感觉异常，应立即进行检查，发现药物引起者，立即停用可疑的药物； 发生乙醇中毒者应补充大量的VB1，以减少神经毒性的发生，也可用VB1来预防和治疗酒精依赖性患者的脑病；使用异烟肼者在未确定其代谢酶基因型前应同时使用VB6以预防神经毒性的发生；对于存在神经毒性的药物应使用最小有效剂量；同时也应避免大剂量使用VB6，如2~6克/天，持续数月则可出现周围神经炎。
杨莉特别指出，视神经损害四大病因之一即为药物的不良反应，胺碘酮、乙胺丁醇、利奈唑胺、西地那非等药在使用前必须告知患者可能出现视神经损害，一旦出现需立即停药。
此外，杨莉还指出，位听神经的药源性损害在临床也较为常见。可损害位听神经的药物有氨基糖苷类药物(庆大霉素)、抗肿瘤药(顺铂、卡铂、长春新碱、氮芥、博来霉素)、非甾体抗炎药物(阿司匹林、吲哚美辛)、抗疟药(奎宁、氯喹)、利尿剂(呋塞米、依他尼酸)，以及其他一些药物如氯霉素、四环素、万古霉素、多黏菌素等均可导致药源性位听神经损害。在使用此类药物时，应警惕是否出现眩晕、平衡失调、耳鸣，甚至耳聋，当出现这些症状时，需及时停药。在服用这类药物前，根据适应证，慎重选药；仔细询问家族史、过敏史、用药史；小于6岁、孕妇、大于65岁等慎用；用药途径合理，避免经耳道给药；剂量疗程适当；注意药物间相互作用，尤其避免两种及以上的耳毒性药物联合使用；此外，在用药前及用药期间应检查听力，对耳毒性药物有条件时进行治疗药物监测、观察有无早期不良反应等。
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注射性神经损伤较为特殊
杨莉介绍说，注射性神经损伤亦属药物引发的神经损伤。根据注射部位，注射性神经损伤分为坐骨神经损伤、桡神经损伤、正中神经损伤、臂丛神经损伤。其中坐骨神经损伤，在临床主要为药物注射损伤。注射抗生素对神经的损伤主要表现在神经传导速度明显减慢、肌肉萎缩明显、肢体溃疡等。硫喷妥钠类强碱药物注射常出现对组织强烈的刺激性，神经急性水肿，营养血管痉挛，周围组织增生、粘连。50%葡萄糖等高渗溶液的注射可造成神经组织脱水皱缩，细胞膜的离子通透性改变，影响神经传导功能。
预防注射所致神经损伤，注射操作人员必须熟练掌握操作技术，严守操作常规；清楚常用注射部位的局部解剖关系；婴儿不宜采用臀部肌肉注射。注射后出现硬结，可用热敷或50%硫酸镁敷，促进药物吸收；中等以上程度的损伤则必须采用手术治疗，如减压冲洗、解除粘连等。
治疗手段有限
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杨莉介绍说，目前，药物引发的神经损伤治疗手段及效果有限。为减少药物引发神经损伤的危害，关键在于预防。对于易引起神经损伤的药物，应慎重用药；用药期间注意药源性疾病的出现；出现神经损伤，应及时停药，力求早发现，早治疗。此外，医药界人士应积极寻找有效的治疗措施。
杨莉指出，药物引发的神经损伤重在预防，其治疗原则主要是病因治疗、对症治疗、神经保护或营养。治疗药物相对贫乏，主要依赖于“三素”：激素、抗生素、维生素。有临床试验考证了VB1、VB6、VB12及其复方制剂不同剂量对神经性疼痛的短期或长期影响，证实它们对神经因损伤、感染、变性等病理性变化导致的疼痛有治疗效果。随剂量增加、用药时间延长，它们对神经疼痛的治疗效果增强。
此外，神经保护剂是一类常用但疗效需进一步确证的药物。常见的神经保护剂有谷氨酸盐拮抗剂如利鲁唑；激素；离子通道调节剂如尼莫地平、氟桂利嗪；自由基清除剂如依达拉奉；神经营养药物如GM-1、NTF；核苷衍生物胞磷胆碱；GABA受体拮抗剂；5-HT激动剂；半胱氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂；神经干细胞等。现神经保护剂鸡尾酒疗法已成为神经损伤治疗的研究热点。神经保护剂鸡尾酒疗法旨在多环节、多靶点上(如缺血性水肿、兴奋性氨基酸释放与受体结合、离子通道异常、钠钙内流、自由基、炎性反应等)缩小和消除多种损伤，以达到保护神经组织的目的。, 百拇医药
在常见药物不良反应中，许多病例涉及神经系统损伤，据相关文献报道，每年药物不良反应病例中，约18%涉及神经系统。首都医科大学附属北京天坛医院药剂科主管药师杨莉通过对国内外文献进行详细研究后总结认为，药物引发的神经损伤原因复杂，涉及药物众多，易造成神经不可逆性损伤，需引起临床医师和药师的足够重视。
神经损伤表现各异
杨莉介绍说，药物引发的神经损伤临床表现常有神经症状与多样化的精神病样发作。神经症状多见眼睑下垂、眼肌麻痹、嗅觉障碍、味觉障碍、听觉障碍、平衡失调等；手和足出现对称性麻木和针刺感、肌肉萎缩、膝腱和踝反射异常、肌肉无力等，严重者可致死。药物引发的神经损伤的发病原因，一是药物过敏，如长期失眠的患者在焦虑的情况下，一次或连续服用较大剂量的镇静催眠药，可引起中毒性症状；二是药物的蓄积作用，如溴剂可在体内造成溴化物蓄积而导致中毒；三是影响维生素的代谢过程，如抗结核药异烟肼所引起的精神障碍是由于异烟肼影响了B族维生素的代谢而致VB6与烟酸不足；四是躯体衰弱或脑器质性病变致血脑屏障通透性改变，引起对神经的损伤，如青霉素脑病；五是个体的敏感性，如左乙拉西坦引起的无明显剂量相关性的眩晕。
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杨莉通过研究国内外文献后总结认为，药物引发的神经损伤的危险因素包括糖尿病、乙醇中毒、维生素缺乏、营养不良、肝或肾功能不全、慢乙酰化等。糖尿病患者因胰岛素和口服降糖药的应用，药源性低血糖引发神经损伤较为常见。药源性低血糖严重时，临床表现为偏瘫、失语、单眼失明、视物旋转、复视、构音障碍、走路不稳、共济失调等症状。因脑组织对缺血缺氧的耐受性差，尤其是海马神经元对缺血缺氧最敏感，长时间血糖供应不足，可发生脑细胞不可逆损害。
杨莉介绍说，药物引发的神经损伤可见于中枢及周围神经系统，周围神经损伤的病例较多见。
中枢神经损伤修复困难
杨莉介绍说，巴比妥类药物(苯巴比妥)、麻醉性镇痛药(吗啡、哌替啶、可待因、美沙酮)、苯二氮卓类药物(地西泮、奥沙西泮)、青霉素类、吸入性全身麻醉药(乙醚、氟烷)、吩噻嗪类抗精神病药(氯丙嗪、奋乃静)、氟喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星)、抗胆碱药(阿托品、颠茄、东莨菪碱)、中枢兴奋药(苯丙胺、士的宁、麻黄碱)，以及其他一些药物如碳酸锂、糖皮质激素、铋剂、奎尼丁等可导致中枢神经损伤。中枢神经损伤修复较为困难。
, http://www.100md.com
杨莉解释说，损伤的中枢神经元再生能力有限，且中枢微环境对神经的再生与修复不利，中枢神经损伤后再生或修复较难。治疗方式包括亚低温保护、神经康复训练、细胞及组织移植、药物治疗、拮抗髓鞘蛋白的抑制作用、自身免疫T细胞激活等。现亚低温保护运用较广，神经康复训练因对损伤神经促再生与修复疗效明显而广泛使用。
外周神经损伤机制复杂
药物引起的外周神经损伤机制较为复杂，包括药物进入神经干或其周围，对神经产生直接毒性作用，出现神经微血管通透性障碍、渗出、水肿、粘连和血供障碍等。给药时针尖直接刺伤神经干或其周围的营养血管，出现血肿压迫神经干；药物作用于神经周围组织，受刺激的组织出现粘连或纤维索带压迫神经干。
杨莉介绍说，呋喃类药物(呋喃妥因、呋喃唑酮)、抗结核药(异烟肼)、抗肿瘤药(长春新碱、顺铂)、抗癫痫药(苯妥英钠、苯巴比妥)、氨基糖苷类抗菌药物(链霉素)、多黏菌素类抗菌药物(多黏菌素B/E)、抗真菌药(两性霉素B)、磺胺类抗菌药物，以及其他一些药物如肼屈嗪、氯喹、氨苯砜等可导致周围神经损害。
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在使用易感药物时，发现神经系统的不正常反应如感觉异常，应立即进行检查，发现药物引起者，立即停用可疑的药物； 发生乙醇中毒者应补充大量的VB1，以减少神经毒性的发生，也可用VB1来预防和治疗酒精依赖性患者的脑病；使用异烟肼者在未确定其代谢酶基因型前应同时使用VB6以预防神经毒性的发生；对于存在神经毒性的药物应使用最小有效剂量；同时也应避免大剂量使用VB6，如2~6克/天，持续数月则可出现周围神经炎。
杨莉特别指出，视神经损害四大病因之一即为药物的不良反应，胺碘酮、乙胺丁醇、利奈唑胺、西地那非等药在使用前必须告知患者可能出现视神经损害，一旦出现需立即停药。
此外，杨莉还指出，位听神经的药源性损害在临床也较为常见。可损害位听神经的药物有氨基糖苷类药物(庆大霉素)、抗肿瘤药(顺铂、卡铂、长春新碱、氮芥、博来霉素)、非甾体抗炎药物(阿司匹林、吲哚美辛)、抗疟药(奎宁、氯喹)、利尿剂(呋塞米、依他尼酸)，以及其他一些药物如氯霉素、四环素、万古霉素、多黏菌素等均可导致药源性位听神经损害。在使用此类药物时，应警惕是否出现眩晕、平衡失调、耳鸣，甚至耳聋，当出现这些症状时，需及时停药。在服用这类药物前，根据适应证，慎重选药；仔细询问家族史、过敏史、用药史；小于6岁、孕妇、大于65岁等慎用；用药途径合理，避免经耳道给药；剂量疗程适当；注意药物间相互作用，尤其避免两种及以上的耳毒性药物联合使用；此外，在用药前及用药期间应检查听力，对耳毒性药物有条件时进行治疗药物监测、观察有无早期不良反应等。
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注射性神经损伤较为特殊
杨莉介绍说，注射性神经损伤亦属药物引发的神经损伤。根据注射部位，注射性神经损伤分为坐骨神经损伤、桡神经损伤、正中神经损伤、臂丛神经损伤。其中坐骨神经损伤，在临床主要为药物注射损伤。注射抗生素对神经的损伤主要表现在神经传导速度明显减慢、肌肉萎缩明显、肢体溃疡等。硫喷妥钠类强碱药物注射常出现对组织强烈的刺激性，神经急性水肿，营养血管痉挛，周围组织增生、粘连。50%葡萄糖等高渗溶液的注射可造成神经组织脱水皱缩，细胞膜的离子通透性改变，影响神经传导功能。
预防注射所致神经损伤，注射操作人员必须熟练掌握操作技术，严守操作常规；清楚常用注射部位的局部解剖关系；婴儿不宜采用臀部肌肉注射。注射后出现硬结，可用热敷或50%硫酸镁敷，促进药物吸收；中等以上程度的损伤则必须采用手术治疗，如减压冲洗、解除粘连等。
治疗手段有限
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杨莉介绍说，目前，药物引发的神经损伤治疗手段及效果有限。为减少药物引发神经损伤的危害，关键在于预防。对于易引起神经损伤的药物，应慎重用药；用药期间注意药源性疾病的出现；出现神经损伤，应及时停药，力求早发现，早治疗。此外，医药界人士应积极寻找有效的治疗措施。
杨莉指出，药物引发的神经损伤重在预防，其治疗原则主要是病因治疗、对症治疗、神经保护或营养。治疗药物相对贫乏，主要依赖于“三素”：激素、抗生素、维生素。有临床试验考证了VB1、VB6、VB12及其复方制剂不同剂量对神经性疼痛的短期或长期影响，证实它们对神经因损伤、感染、变性等病理性变化导致的疼痛有治疗效果。随剂量增加、用药时间延长，它们对神经疼痛的治疗效果增强。
此外，神经保护剂是一类常用但疗效需进一步确证的药物。常见的神经保护剂有谷氨酸盐拮抗剂如利鲁唑；激素；离子通道调节剂如尼莫地平、氟桂利嗪；自由基清除剂如依达拉奉；神经营养药物如GM-1、NTF；核苷衍生物胞磷胆碱；GABA受体拮抗剂；5-HT激动剂；半胱氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂；神经干细胞等。现神经保护剂鸡尾酒疗法已成为神经损伤治疗的研究热点。神经保护剂鸡尾酒疗法旨在多环节、多靶点上(如缺血性水肿、兴奋性氨基酸释放与受体结合、离子通道异常、钠钙内流、自由基、炎性反应等)缩小和消除多种损伤，以达到保护神经组织的目的。, 百拇医药