慢性阻塞性肺疾病的治疗进展
【关键词】慢性阻塞性肺疾病；治疗。
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease,COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性进展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外))的不良效应[1]。在病理学上，COPD包括慢性支气管炎、阻塞性细支气管炎、肺气肿、肺血管疾病及系统性并发症[2]。COPD是以气道中巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞数量增多为特征的特殊炎症类型。COPD是呼吸系统常见病之一，其患病率高、死亡率高、社会经济负担重，目前居全球死亡原因第四位，WHO研究预计至2020年COPD将仅次于缺血性心脏病、脑血管疾病成为全球范围第3大死亡原因，并居世界疾病经济负担第5位[3]。而在我国目前COPD患病率占40岁以上人群的8.2%。近年来全世界对于COPD的疾病研究不断深化及完善。本文就目前COPD的治疗进展进行综述。
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一、COPD诊断及分级
COPD的诊断应根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料综合分析确定。COPD的主要症状[慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困难]、危险因素接触史、存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能测定指标是诊断COPD的金标准。用支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%可确定为不完全可逆性气流受限。
目前根据肺功能COPD严重性分为4级：
I级(轻度COPD)：轻度气流受限，FEV1/FVC<70%，FEV1占预计值≥80%，通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。
II级(中度COPD)：气流受限进一步恶化，50%≤FEV1占预计值<80%，并有症状进展和气短、运动后气短更为明显。
III级(重度COPD)：30%≤FEV1占预计值<50%，气短加剧，并且反复出现急性加重，影响患者生活质量。
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IV级(极重度COPD)：严重气流受限，FEV1占预计值<50%，或者合并有慢性呼吸衰竭。患者生活质量明显下降。
但老龄化过程可影响肺容积，因而在老年人可能存在导致诊断过度，而小于45岁的成人可能导致诊断不足。
二、COPD治疗目标
GOLD2010年报告提出COPD的治疗目标是缓解症状，防止疾病发展，改善运动耐量，改善健康状况，预防和治疗并发症，预防和治疗疾病加重，降低死亡率，预防或减小治疗副作用[4]。
三、稳定期COPD治疗
1、药物治疗：药物治疗是用来阻止和控制症状，减少疾病加重的程度和频率，改善健康状况，改善运动耐量。大多数研究表明现有治疗COPD的药物并不能改变肺功能长期衰退。因此，COPD药物治疗主要用于减低症状和/或并发症。
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1 .1、戒烟药物：
目前认为，戒烟是唯一有效降低COPD进行性发展的措施，其治疗中心问题是患者对尼古丁的成瘾性。最有效的戒烟治疗是给予抗抑郁药安非他酮(bupropion)缓释片(SR)(Zyban，GlaxoSmithKline)[5]，在7周短程给药后，连续12月保持23%的停吸率[6]。应用尼古丁贴剂时，12个月的停吸率可升至35%。丁氨苯丙酮缓释片可使16%COPD吸烟者连续戒烟4～26周[7]。但需注意使用丁氨苯丙酮的副作用，它可导致头痛、失眠和情绪变化，大约有0.1%的患者可发生癫痫，多见于既往有癫痫病史者。新的辅助戒烟药物的开发很大程度依赖对尼古丁成瘾性的深入研究。目前国内外学者正在研究烟草的替代品，即能提供香烟气味和低尼古丁含量，同时又不含氧化剂和焦油。这种产品可能对帮助患者戒烟具有积极意义。
1.2、支气管扩张剂：
支气管扩张剂主要用于COPD症状治疗[8]，首选吸入给药。长效吸入支气管扩张剂在比短效支气管扩张剂使用更方便，效果更好[9]。
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β2受体激动剂：吸入治疗比口服治疗起效快，并且副作用少。短效药物作用维持4-6小时，长效药物如沙美特罗、福美特罗可维持12小时以上。
抗胆碱能药：常见的有异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(Tiotropiumbromide)，对支气管的扩张作用主要作用于M3受体。短效药物作用维持8小时，长效药物作用可以维持24小时以上。短效抗胆碱能药物的支气管扩张作用要长于短效β2受体激动剂。长效抗胆碱能药物噻托溴铵可以促进肺脏修复效果，联合应用长效β2受体激动剂，是GOLD指南推荐为治疗Ⅱ～Ⅳ级COPD的一线药物。
甲基黄嘌呤：黄嘌呤衍生物的确切作用一直备受争议，它可能作用于非选择性磷酸二酯酶抑制剂，也可能存在非支气管扩张效应[10]。茶碱在COPD治疗中多为缓释剂型，虽然它能够改变呼吸肌功能，但也存在潜在毒性。低剂量茶碱可以减少COPD患者急性加重，但不能改善肺功能，高剂量茶碱有支气管扩张作用，但存在潜在毒性。因而更倾向于使用吸入支气管扩张剂。
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联合治疗：相对于应用单一药物增加剂量，联合使用作用机制不同的多种支气管扩张剂可提高治疗效果，减少使用剂量，从而减少副作用。
1.3、糖皮质激素：糖皮质激素在COPD治疗中的作用远不如它在哮喘治疗中大。但其在COPD急性加重期治疗的作用是肯定的。
吸入糖皮质激素：多数研究表明吸入激素常规治疗不能改变COPD患者FEV1的长期减退[11]，但可以减少典型COPD患者(FEV1<50%,反复加重)急性加重的发生几率，从而改善健康状况。吸入糖皮质激素的剂量相关性和长期安全性仍不明确。
吸入糖皮质激素/支气管扩张剂联合应用：吸入糖皮质激素与长效吸入β2受体激动剂联用比单一用药更能减少急性加重的发作并改善肺功能[12]。TRISTAN研究组发现联合吸入糖皮质激素(氟替卡松)和长效β2受体激动剂(沙美特罗)治疗COPD患者有广泛应用前景[13]。在此基础上联用抗胆碱能药(噻托溴铵)会有更好治疗效果。
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口服糖皮质激素：长期口服糖皮质激素对COPD治疗无明显益处，并且可导致多种副反应，故不建议长期口服激素治疗。
1.4、磷酸二酯酶4抑制剂：
磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂可以抑制炎症细胞并使平滑肌松弛[14]。其中与COPD炎症最相关的是PDE4，因为它主要在巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+细胞表达。西洛司特(cilomilast)的开发是基于PDE4能与低亲和力的咯利普兰(rolipram)结合位点相结合，以最大程度减轻PDE4抑制剂所致的毒副作用。西洛司特在动物模型中具有明显抗炎作用。有研究表明，西洛司特治疗COPD患者12周，显示有较好的临床效果[15]。但仍缺乏大规模、双盲研究。罗氟司特(Roflumilast)对PDE4同工酶的非选择性方面可能优于西洛司特，它的临床效果在动物模型和人血细胞中得到证实。在对COPD患者6个月的研究中，罗氟司特有改善FEV1的作用[16]。由于PDE4抑制剂的明显副作用，尤其是消化道反应所至恶心、呕吐，目前在临床上的使用受到限制。在今后此类药物的研发中，将可能针对同工酶亚型的选择性抑制剂研究，以更广泛的应用于临床。
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1.5、疫苗：注射流感疫苗对于COPD患者能够减少50%严重疾病以及死亡[17]。推荐使用灭活病毒疫苗，并且每年需注射一次。建议65岁以上的COPD患者均注射肺炎球菌疫苗。有研究显示，在65岁以下FEV1<40%预计值的患者注射肺炎球菌疫苗可减少社区获得性肺炎的发生[18]。
α1抗胰蛋白酶(α1-AT)补充治疗：遗传性严重α1胰蛋白酶缺乏的年轻患者和肺气肿患者可以规律补充α-1抗胰蛋白酶。有研究表明，吸入α1-AT对COPD可能有效，且α1-AT具有潜在抗炎作用，并且还可以降低气道的反应性。但因其费用昂贵，难以普及。并且对于不缺乏α1胰蛋白酶的COPD患者不建议使用此治疗方法。
抗氧化剂：有研究表明，抗氧化剂，特别是N-乙酰半胱氨酸，可以减少COPD患者急性加重的发生频率。在反复发作急性加重的COPD患者可以使用抗氧化剂[19]。更有效的抗氧化剂如稳定的谷胱甘肽化合物、超氧化物歧化酶类似物等，也正逐渐使用于临床。
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抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)治疗：多项研究证实，在COPD炎症发展过程中TNF-α起了主要作用。在COPD患者的血液、痰液中，TNF-α较普通人群有明显升高，而在急性加重期进一步升高。对病情严重的COPD患者，升高的TNF-α可导致患者骨骼肌过早凋亡，使患者呈重度消瘦状态。很多文献表明，TNF-α转化酶(TACE)对可溶性TNF-α的释放是必须的，因而TACE抑制剂是目前药物研究的一个方向。其他抗TNF-α药物还有基质金属蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、P38抑制剂等，但仍需进一步完善研究。
趋化因子拮抗剂：研究表明，某些趋化因子与单核细胞、中性粒细胞、和T淋巴细胞的趋化有关，具有典型代表性的是白细胞介素-8(IL-8)。国外文献研究表明，IL-8在COPD患者的痰液中显著升高[20]。在临床实验中，抗IL-8的单克隆抗体可阻断中性粒细胞向慢性支气管炎患者痰液的趋化作用。IL-8有两类受体：特异的低亲和力G蛋白偶联特异受体(CXCR1)，可被IL-8和CXC化学因子家族成员激活的高亲和力受体(CXCR2)。因此，CXCR2拮抗剂可能比CXCR1拮抗剂更有效。目前，在国外一种有效的非肽类IL-8抑制剂已经被开发[21]，并逐渐使用于临床。但此类药物缺乏大样本量研究，价格昂贵，毒副作用、远期疗效尚不明确，目前尚未在国内广泛使用。
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白细胞三烯B4抑制剂：基础研究表明，白细胞三烯B4(LTB4)对中性粒细胞具有明显的趋化作用，它来源于肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，与IL-8有协调作用。COPD患者诱导痰及血液中LTB4浓度较正常人群高，急性加重期较缓解期高。一类药物为LTB4受体拮抗剂：LTB4受体有两个亚型：LTB1受体和LTB2受体。前者主要表达在粒细胞和单核细胞，而后者主要表达在T细胞。LTB4拮抗剂(LY293111)可以抑制迟发反应中的中性粒细胞在气道的聚集，但是不能对抗致敏原诱发的哮喘反应[22]。目前选择性LTB4(LY293111)受体拮抗剂已逐渐使用于临床，更多的LTB4受体拮抗剂包括CP-105、CP-696、SB201146等正在研发当中。相信不久的将来，此类药物在临床上将有更广泛的选择。另一类药物阻断LTB4合成：LTB4是由5-脂氧酶(5-LOX)合成，现在临床上已有多种有效的5-脂氧酶抑制剂，比如齐留通(zileuton)，它主要是抑制半胱氨酰-白细胞三烯类的合成，在国外已应用于哮喘的治疗，但尚未证实对COPD有效。LTB4是由LTA4经水解酶水解而成，LTA4水解酶抑制剂也已逐渐用于临床。
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白细胞介素-10：基础研究表明，白细胞介素-10(IL-10)是一个具有广泛抗炎作用的细胞因子。IL-10是由辅助性T淋巴细胞2(TH2)产生的细胞因子，也可由巨噬细胞/单核细胞、B细胞、肥大细胞、肝细胞及多种肿瘤细胞分泌。IL-10的基本功能是抑制TH1细胞产生细胞因子及其活性。有研究显示在COPD患者诱导痰中，IL-10浓度减少，这可能为重症肺炎机制之一。因其应用于其它慢性炎症性疾病的治疗当中如肠道炎症性疾病、风湿性疾病等，已有确切疗效。我们可以预期IL-10具有治疗COPD的潜在作用。如果能研发IL-10受体和信号传导通路的选择性激活剂，则将更具有广泛的临床使用前景。
黏附分子阻断剂：COPD患者中性粒细胞的趋化作用，提示以黏附分子为靶向的治疗具有积极意义。细胞毒性T细胞、单核细胞、中性粒细胞依赖于黏附分子在这些细胞和肺支气管血管内皮细胞上的表达。目前，很多黏附分子能被药物抑制，如唾液酸衍生物的类似物TBC1269能特异性作用于嗜中性粒细胞，阻断选择素以及抑制粒细胞粘附。但是其作为慢性疾病COPD的治疗措施还存在一些问题，因为此类药物在削弱中性粒细胞反应的同时，可能会诱发或加重患者感染。
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蛋白酶抑制剂：研究表明，在COPD患者中，水解弹性蛋白的蛋白酶和保护这种水解的抗蛋白酶之间存在明显的失衡。因此，通过抑制这些水解酶活性或提高抗蛋白水解酶的含量对治疗COPD具有积极意义，从理论上分析应该可以延缓COPD病情的发展。(1)中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)：是造成肺弹性组织分解的主要成分，而且也能有效刺激黏液的分泌，因此目前认为它是一个潜在的抑制靶点。NE的抑制剂如ONO5046等已被开发使用，它能抑制动物NE诱导的肺损伤，帮助病人度过急性加重期；(2)基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)：来源于上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，对COPD的治疗可能有效。目前研究表明，MMP的选择性抑制剂毒性较小，MMP-9、MMP-12已在临床开发中。其中MMP-9在COPD患者中肺泡巨噬细胞明显过度表达，表明选择性MMP-9抑制剂可能对治疗肺气肿有效；(3)丝氨酸蛋白酶抑制剂：如弹力素，对肺内促弹性组织离解活动也有重要作用，在炎症刺激时对上皮细胞反应性具有合成作用。
黏液调节剂：绝大部分的吸烟患者均有黏液分泌增多的情况，但并不一定会出现气道的阻塞。但是国外有研究表明，黏液的高分泌可能会加速FEV1的下降。所以，研发抑制黏液高分泌类的药物有其矛盾的一面。既不能抑制黏液的正常分泌，也不能削弱黏液纤毛的清除功能。(1)介质和酶抑制剂：有文献报道，吸入环氧合酶抑制剂吲哚美辛可以减少COPD患者黏液高分泌状态，但是环氧合酶的长期作用尚未得到证实；(2)速激肽拮抗剂：明显抑制神经源性的粘液分泌，因而有可能作为烟雾所诱发的慢性支气管炎的黏液调节剂。目前速激肽拮抗剂如CP99994和SR140333正处在研发当中，可能有调节COPD黏液高分泌状态的作用；(3)大环内酯类抗生素：在体外能抑制气道粘膜蛋白分泌，它这一特性与抗生素活性无关。其作用机制目前尚不明了。国外文献还报道，阿片和钾离子通道开放剂、MUC基因抑制剂等均可抑制气道黏液的分泌，但其作用机制及远期疗效仍缺乏大样本的研究。
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2、非药物治疗：
2.1、康复治疗：所有COPD患者进行体育锻炼均可提高运动耐量，减少呼吸困难和乏力的症状。康复训练至少要保证六周，训练时间越长，获益越多。
2.2、氧疗：慢性呼吸衰竭的患者每天接受至少15小时的氧疗可以提高生存率，并对肺的血液动力学、血液学特征、精神状态均有好处。
COPDIV级患者在以下情况时应开始氧疗：
PaO2≤55mmHg或SaO2≤88%，或者55mmHg55%)。
氧疗的目的是使PaO2达到60mmHg和/或SaO2达到90%。
2.3、外科手术：肺大泡切除术、肺减容术和肺移植可在COPDIV级患者中谨慎选择应用。
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四、COPD急性加重期治疗
COPD急性加重期是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础常规用药，通常在短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液性，可伴发热等炎症明显加重的表现。最常见的原因是气管-支气管感染。
1、院外治疗：对于COPD加重早期、病情较轻的患者可以在院外治疗，但需注意病情发展变化，必要时及时送院治疗。
支气管扩张剂：增加短效支气管扩张剂的使用剂量及频率，首选β2受体激动剂，可以加用抗胆碱药。
糖皮质激素：如果患者基础FEV1<50%预计值，在常规支气管扩张剂基础上每天增加30-40mg口服泼尼松龙，持续7-10天。单独使用布地奈德是另一种有效治疗手段，并可明显减少并发症的发生。
2、住院治疗：
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COPD急性加重如出现以下情况应住院治疗：
症状显著加重，如突然出现静息情况下的呼吸困难；出现新的体征或原有体征加重(发绀、外周水肿)；新发生的心律失常；有严重的伴随疾病；高龄COPD患者；诊断不明确；院外条件差。
控制性氧疗：氧疗是COPD急性加重患者住院的基本治疗。需注意可能发生的CO2潴留和呼吸性酸中毒，应在氧疗30-60分钟后复查动脉血气。应用文丘里面罩进行氧疗能更准确的调节吸入氧浓度。
支气管扩张剂治疗：短效吸入β2受体激动剂更适合应用于COPD急性加重期的治疗[23]。如果效果不明显，建议加用抗胆碱药。虽然甲基黄嘌呤类药物被广泛应用，但它的作用仍有争议。甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)目前被定为静脉治疗的二线药物，只有当对短效β2受体激动剂反应欠佳时才使用[24]。
糖皮质激素：建议在住院其他常规治疗基础上加用口服或静脉糖皮质激素[25]。30-40mg泼尼松龙/天，用药7-10天是安全有效的用药剂量。长期应用糖皮质激素不能增加疗效，并可增加副作用的发生。
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抗生素：COPD患者同时存在呼吸困难、痰量增加、痰变脓性这三个主要症状时应用抗生素是有效的[26]，如果存在以上两个症状，应用抗生素也有一定效果。
COPD急性加重期应用抗生素的指征为：1、COPD急性加重期患者同时存在呼吸困难加重、痰量增加、痰变脓性这三个主要症状；2、COPD急性加重期患者存在包括痰变脓性在内的两个主要症状；3、COPD严重恶化，需要机械通气治疗(无创和有创)。
呼吸兴奋剂：对急性呼吸衰竭不建议使用呼吸兴奋剂[27]。多沙普仑是一种非特异性，相对安全的呼吸兴奋剂，只有在没有条件进行无创间断通气治疗时才应用。
通气治疗：COPD急性加重患者进行机械通气治疗的目的是减少死亡率和发病率，减轻症状。包括应用负压或正压装置的无创间歇通气治疗和通过气管插管或气管切开的有创机械通气治疗。
在积极药物治疗和无创通气治疗后，患者如果呼吸衰竭进行性加重，应采用有创机械通气治疗。
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综上所述，COPD患者治疗是一个从患者教育、日常用药到住院治疗的全面治疗方案，目的就是减轻患者临床症状，改善生活质量，减低死亡率。目前全世界在COPD治疗上已进行多项研究，并且取得一定成果。但仍存在很多争议性问题，有待进一步的临床研究结果以指导今后的治疗。
作者 李明 北京健宫医院
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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease,COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性进展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外))的不良效应[1]。在病理学上，COPD包括慢性支气管炎、阻塞性细支气管炎、肺气肿、肺血管疾病及系统性并发症[2]。COPD是以气道中巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞数量增多为特征的特殊炎症类型。COPD是呼吸系统常见病之一，其患病率高、死亡率高、社会经济负担重，目前居全球死亡原因第四位，WHO研究预计至2020年COPD将仅次于缺血性心脏病、脑血管疾病成为全球范围第3大死亡原因，并居世界疾病经济负担第5位[3]。而在我国目前COPD患病率占40岁以上人群的8.2%。近年来全世界对于COPD的疾病研究不断深化及完善。本文就目前COPD的治疗进展进行综述。
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一、COPD诊断及分级
COPD的诊断应根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料综合分析确定。COPD的主要症状[慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困难]、危险因素接触史、存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能测定指标是诊断COPD的金标准。用支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%可确定为不完全可逆性气流受限。
目前根据肺功能COPD严重性分为4级：
I级(轻度COPD)：轻度气流受限，FEV1/FVC<70%，FEV1占预计值≥80%，通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。
II级(中度COPD)：气流受限进一步恶化，50%≤FEV1占预计值<80%，并有症状进展和气短、运动后气短更为明显。
III级(重度COPD)：30%≤FEV1占预计值<50%，气短加剧，并且反复出现急性加重，影响患者生活质量。
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IV级(极重度COPD)：严重气流受限，FEV1占预计值<50%，或者合并有慢性呼吸衰竭。患者生活质量明显下降。
但老龄化过程可影响肺容积，因而在老年人可能存在导致诊断过度，而小于45岁的成人可能导致诊断不足。
二、COPD治疗目标
GOLD2010年报告提出COPD的治疗目标是缓解症状，防止疾病发展，改善运动耐量，改善健康状况，预防和治疗并发症，预防和治疗疾病加重，降低死亡率，预防或减小治疗副作用[4]。
三、稳定期COPD治疗
1、药物治疗：药物治疗是用来阻止和控制症状，减少疾病加重的程度和频率，改善健康状况，改善运动耐量。大多数研究表明现有治疗COPD的药物并不能改变肺功能长期衰退。因此，COPD药物治疗主要用于减低症状和/或并发症。
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1 .1、戒烟药物：
目前认为，戒烟是唯一有效降低COPD进行性发展的措施，其治疗中心问题是患者对尼古丁的成瘾性。最有效的戒烟治疗是给予抗抑郁药安非他酮(bupropion)缓释片(SR)(Zyban，GlaxoSmithKline)[5]，在7周短程给药后，连续12月保持23%的停吸率[6]。应用尼古丁贴剂时，12个月的停吸率可升至35%。丁氨苯丙酮缓释片可使16%COPD吸烟者连续戒烟4～26周[7]。但需注意使用丁氨苯丙酮的副作用，它可导致头痛、失眠和情绪变化，大约有0.1%的患者可发生癫痫，多见于既往有癫痫病史者。新的辅助戒烟药物的开发很大程度依赖对尼古丁成瘾性的深入研究。目前国内外学者正在研究烟草的替代品，即能提供香烟气味和低尼古丁含量，同时又不含氧化剂和焦油。这种产品可能对帮助患者戒烟具有积极意义。
1.2、支气管扩张剂：
支气管扩张剂主要用于COPD症状治疗[8]，首选吸入给药。长效吸入支气管扩张剂在比短效支气管扩张剂使用更方便，效果更好[9]。
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β2受体激动剂：吸入治疗比口服治疗起效快，并且副作用少。短效药物作用维持4-6小时，长效药物如沙美特罗、福美特罗可维持12小时以上。
抗胆碱能药：常见的有异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(Tiotropiumbromide)，对支气管的扩张作用主要作用于M3受体。短效药物作用维持8小时，长效药物作用可以维持24小时以上。短效抗胆碱能药物的支气管扩张作用要长于短效β2受体激动剂。长效抗胆碱能药物噻托溴铵可以促进肺脏修复效果，联合应用长效β2受体激动剂，是GOLD指南推荐为治疗Ⅱ～Ⅳ级COPD的一线药物。
甲基黄嘌呤：黄嘌呤衍生物的确切作用一直备受争议，它可能作用于非选择性磷酸二酯酶抑制剂，也可能存在非支气管扩张效应[10]。茶碱在COPD治疗中多为缓释剂型，虽然它能够改变呼吸肌功能，但也存在潜在毒性。低剂量茶碱可以减少COPD患者急性加重，但不能改善肺功能，高剂量茶碱有支气管扩张作用，但存在潜在毒性。因而更倾向于使用吸入支气管扩张剂。
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联合治疗：相对于应用单一药物增加剂量，联合使用作用机制不同的多种支气管扩张剂可提高治疗效果，减少使用剂量，从而减少副作用。
1.3、糖皮质激素：糖皮质激素在COPD治疗中的作用远不如它在哮喘治疗中大。但其在COPD急性加重期治疗的作用是肯定的。
吸入糖皮质激素：多数研究表明吸入激素常规治疗不能改变COPD患者FEV1的长期减退[11]，但可以减少典型COPD患者(FEV1<50%,反复加重)急性加重的发生几率，从而改善健康状况。吸入糖皮质激素的剂量相关性和长期安全性仍不明确。
吸入糖皮质激素/支气管扩张剂联合应用：吸入糖皮质激素与长效吸入β2受体激动剂联用比单一用药更能减少急性加重的发作并改善肺功能[12]。TRISTAN研究组发现联合吸入糖皮质激素(氟替卡松)和长效β2受体激动剂(沙美特罗)治疗COPD患者有广泛应用前景[13]。在此基础上联用抗胆碱能药(噻托溴铵)会有更好治疗效果。
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口服糖皮质激素：长期口服糖皮质激素对COPD治疗无明显益处，并且可导致多种副反应，故不建议长期口服激素治疗。
1.4、磷酸二酯酶4抑制剂：
磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂可以抑制炎症细胞并使平滑肌松弛[14]。其中与COPD炎症最相关的是PDE4，因为它主要在巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+细胞表达。西洛司特(cilomilast)的开发是基于PDE4能与低亲和力的咯利普兰(rolipram)结合位点相结合，以最大程度减轻PDE4抑制剂所致的毒副作用。西洛司特在动物模型中具有明显抗炎作用。有研究表明，西洛司特治疗COPD患者12周，显示有较好的临床效果[15]。但仍缺乏大规模、双盲研究。罗氟司特(Roflumilast)对PDE4同工酶的非选择性方面可能优于西洛司特，它的临床效果在动物模型和人血细胞中得到证实。在对COPD患者6个月的研究中，罗氟司特有改善FEV1的作用[16]。由于PDE4抑制剂的明显副作用，尤其是消化道反应所至恶心、呕吐，目前在临床上的使用受到限制。在今后此类药物的研发中，将可能针对同工酶亚型的选择性抑制剂研究，以更广泛的应用于临床。
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1.5、疫苗：注射流感疫苗对于COPD患者能够减少50%严重疾病以及死亡[17]。推荐使用灭活病毒疫苗，并且每年需注射一次。建议65岁以上的COPD患者均注射肺炎球菌疫苗。有研究显示，在65岁以下FEV1<40%预计值的患者注射肺炎球菌疫苗可减少社区获得性肺炎的发生[18]。
α1抗胰蛋白酶(α1-AT)补充治疗：遗传性严重α1胰蛋白酶缺乏的年轻患者和肺气肿患者可以规律补充α-1抗胰蛋白酶。有研究表明，吸入α1-AT对COPD可能有效，且α1-AT具有潜在抗炎作用，并且还可以降低气道的反应性。但因其费用昂贵，难以普及。并且对于不缺乏α1胰蛋白酶的COPD患者不建议使用此治疗方法。
抗氧化剂：有研究表明，抗氧化剂，特别是N-乙酰半胱氨酸，可以减少COPD患者急性加重的发生频率。在反复发作急性加重的COPD患者可以使用抗氧化剂[19]。更有效的抗氧化剂如稳定的谷胱甘肽化合物、超氧化物歧化酶类似物等，也正逐渐使用于临床。
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抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)治疗：多项研究证实，在COPD炎症发展过程中TNF-α起了主要作用。在COPD患者的血液、痰液中，TNF-α较普通人群有明显升高，而在急性加重期进一步升高。对病情严重的COPD患者，升高的TNF-α可导致患者骨骼肌过早凋亡，使患者呈重度消瘦状态。很多文献表明，TNF-α转化酶(TACE)对可溶性TNF-α的释放是必须的，因而TACE抑制剂是目前药物研究的一个方向。其他抗TNF-α药物还有基质金属蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、P38抑制剂等，但仍需进一步完善研究。
趋化因子拮抗剂：研究表明，某些趋化因子与单核细胞、中性粒细胞、和T淋巴细胞的趋化有关，具有典型代表性的是白细胞介素-8(IL-8)。国外文献研究表明，IL-8在COPD患者的痰液中显著升高[20]。在临床实验中，抗IL-8的单克隆抗体可阻断中性粒细胞向慢性支气管炎患者痰液的趋化作用。IL-8有两类受体：特异的低亲和力G蛋白偶联特异受体(CXCR1)，可被IL-8和CXC化学因子家族成员激活的高亲和力受体(CXCR2)。因此，CXCR2拮抗剂可能比CXCR1拮抗剂更有效。目前，在国外一种有效的非肽类IL-8抑制剂已经被开发[21]，并逐渐使用于临床。但此类药物缺乏大样本量研究，价格昂贵，毒副作用、远期疗效尚不明确，目前尚未在国内广泛使用。
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白细胞三烯B4抑制剂：基础研究表明，白细胞三烯B4(LTB4)对中性粒细胞具有明显的趋化作用，它来源于肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，与IL-8有协调作用。COPD患者诱导痰及血液中LTB4浓度较正常人群高，急性加重期较缓解期高。一类药物为LTB4受体拮抗剂：LTB4受体有两个亚型：LTB1受体和LTB2受体。前者主要表达在粒细胞和单核细胞，而后者主要表达在T细胞。LTB4拮抗剂(LY293111)可以抑制迟发反应中的中性粒细胞在气道的聚集，但是不能对抗致敏原诱发的哮喘反应[22]。目前选择性LTB4(LY293111)受体拮抗剂已逐渐使用于临床，更多的LTB4受体拮抗剂包括CP-105、CP-696、SB201146等正在研发当中。相信不久的将来，此类药物在临床上将有更广泛的选择。另一类药物阻断LTB4合成：LTB4是由5-脂氧酶(5-LOX)合成，现在临床上已有多种有效的5-脂氧酶抑制剂，比如齐留通(zileuton)，它主要是抑制半胱氨酰-白细胞三烯类的合成，在国外已应用于哮喘的治疗，但尚未证实对COPD有效。LTB4是由LTA4经水解酶水解而成，LTA4水解酶抑制剂也已逐渐用于临床。
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白细胞介素-10：基础研究表明，白细胞介素-10(IL-10)是一个具有广泛抗炎作用的细胞因子。IL-10是由辅助性T淋巴细胞2(TH2)产生的细胞因子，也可由巨噬细胞/单核细胞、B细胞、肥大细胞、肝细胞及多种肿瘤细胞分泌。IL-10的基本功能是抑制TH1细胞产生细胞因子及其活性。有研究显示在COPD患者诱导痰中，IL-10浓度减少，这可能为重症肺炎机制之一。因其应用于其它慢性炎症性疾病的治疗当中如肠道炎症性疾病、风湿性疾病等，已有确切疗效。我们可以预期IL-10具有治疗COPD的潜在作用。如果能研发IL-10受体和信号传导通路的选择性激活剂，则将更具有广泛的临床使用前景。
黏附分子阻断剂：COPD患者中性粒细胞的趋化作用，提示以黏附分子为靶向的治疗具有积极意义。细胞毒性T细胞、单核细胞、中性粒细胞依赖于黏附分子在这些细胞和肺支气管血管内皮细胞上的表达。目前，很多黏附分子能被药物抑制，如唾液酸衍生物的类似物TBC1269能特异性作用于嗜中性粒细胞，阻断选择素以及抑制粒细胞粘附。但是其作为慢性疾病COPD的治疗措施还存在一些问题，因为此类药物在削弱中性粒细胞反应的同时，可能会诱发或加重患者感染。
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蛋白酶抑制剂：研究表明，在COPD患者中，水解弹性蛋白的蛋白酶和保护这种水解的抗蛋白酶之间存在明显的失衡。因此，通过抑制这些水解酶活性或提高抗蛋白水解酶的含量对治疗COPD具有积极意义，从理论上分析应该可以延缓COPD病情的发展。(1)中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)：是造成肺弹性组织分解的主要成分，而且也能有效刺激黏液的分泌，因此目前认为它是一个潜在的抑制靶点。NE的抑制剂如ONO5046等已被开发使用，它能抑制动物NE诱导的肺损伤，帮助病人度过急性加重期；(2)基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)：来源于上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，对COPD的治疗可能有效。目前研究表明，MMP的选择性抑制剂毒性较小，MMP-9、MMP-12已在临床开发中。其中MMP-9在COPD患者中肺泡巨噬细胞明显过度表达，表明选择性MMP-9抑制剂可能对治疗肺气肿有效；(3)丝氨酸蛋白酶抑制剂：如弹力素，对肺内促弹性组织离解活动也有重要作用，在炎症刺激时对上皮细胞反应性具有合成作用。
黏液调节剂：绝大部分的吸烟患者均有黏液分泌增多的情况，但并不一定会出现气道的阻塞。但是国外有研究表明，黏液的高分泌可能会加速FEV1的下降。所以，研发抑制黏液高分泌类的药物有其矛盾的一面。既不能抑制黏液的正常分泌，也不能削弱黏液纤毛的清除功能。(1)介质和酶抑制剂：有文献报道，吸入环氧合酶抑制剂吲哚美辛可以减少COPD患者黏液高分泌状态，但是环氧合酶的长期作用尚未得到证实；(2)速激肽拮抗剂：明显抑制神经源性的粘液分泌，因而有可能作为烟雾所诱发的慢性支气管炎的黏液调节剂。目前速激肽拮抗剂如CP99994和SR140333正处在研发当中，可能有调节COPD黏液高分泌状态的作用；(3)大环内酯类抗生素：在体外能抑制气道粘膜蛋白分泌，它这一特性与抗生素活性无关。其作用机制目前尚不明了。国外文献还报道，阿片和钾离子通道开放剂、MUC基因抑制剂等均可抑制气道黏液的分泌，但其作用机制及远期疗效仍缺乏大样本的研究。
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2、非药物治疗：
2.1、康复治疗：所有COPD患者进行体育锻炼均可提高运动耐量，减少呼吸困难和乏力的症状。康复训练至少要保证六周，训练时间越长，获益越多。
2.2、氧疗：慢性呼吸衰竭的患者每天接受至少15小时的氧疗可以提高生存率，并对肺的血液动力学、血液学特征、精神状态均有好处。
COPDIV级患者在以下情况时应开始氧疗：
PaO2≤55mmHg或SaO2≤88%，或者55mmHg
氧疗的目的是使PaO2达到60mmHg和/或SaO2达到90%。
2.3、外科手术：肺大泡切除术、肺减容术和肺移植可在COPDIV级患者中谨慎选择应用。
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四、COPD急性加重期治疗
COPD急性加重期是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础常规用药，通常在短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液性，可伴发热等炎症明显加重的表现。最常见的原因是气管-支气管感染。
1、院外治疗：对于COPD加重早期、病情较轻的患者可以在院外治疗，但需注意病情发展变化，必要时及时送院治疗。
支气管扩张剂：增加短效支气管扩张剂的使用剂量及频率，首选β2受体激动剂，可以加用抗胆碱药。
糖皮质激素：如果患者基础FEV1<50%预计值，在常规支气管扩张剂基础上每天增加30-40mg口服泼尼松龙，持续7-10天。单独使用布地奈德是另一种有效治疗手段，并可明显减少并发症的发生。
2、住院治疗：
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COPD急性加重如出现以下情况应住院治疗：
症状显著加重，如突然出现静息情况下的呼吸困难；出现新的体征或原有体征加重(发绀、外周水肿)；新发生的心律失常；有严重的伴随疾病；高龄COPD患者；诊断不明确；院外条件差。
控制性氧疗：氧疗是COPD急性加重患者住院的基本治疗。需注意可能发生的CO2潴留和呼吸性酸中毒，应在氧疗30-60分钟后复查动脉血气。应用文丘里面罩进行氧疗能更准确的调节吸入氧浓度。
支气管扩张剂治疗：短效吸入β2受体激动剂更适合应用于COPD急性加重期的治疗[23]。如果效果不明显，建议加用抗胆碱药。虽然甲基黄嘌呤类药物被广泛应用，但它的作用仍有争议。甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)目前被定为静脉治疗的二线药物，只有当对短效β2受体激动剂反应欠佳时才使用[24]。
糖皮质激素：建议在住院其他常规治疗基础上加用口服或静脉糖皮质激素[25]。30-40mg泼尼松龙/天，用药7-10天是安全有效的用药剂量。长期应用糖皮质激素不能增加疗效，并可增加副作用的发生。
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抗生素：COPD患者同时存在呼吸困难、痰量增加、痰变脓性这三个主要症状时应用抗生素是有效的[26]，如果存在以上两个症状，应用抗生素也有一定效果。
COPD急性加重期应用抗生素的指征为：1、COPD急性加重期患者同时存在呼吸困难加重、痰量增加、痰变脓性这三个主要症状；2、COPD急性加重期患者存在包括痰变脓性在内的两个主要症状；3、COPD严重恶化，需要机械通气治疗(无创和有创)。
呼吸兴奋剂：对急性呼吸衰竭不建议使用呼吸兴奋剂[27]。多沙普仑是一种非特异性，相对安全的呼吸兴奋剂，只有在没有条件进行无创间断通气治疗时才应用。
通气治疗：COPD急性加重患者进行机械通气治疗的目的是减少死亡率和发病率，减轻症状。包括应用负压或正压装置的无创间歇通气治疗和通过气管插管或气管切开的有创机械通气治疗。
在积极药物治疗和无创通气治疗后，患者如果呼吸衰竭进行性加重，应采用有创机械通气治疗。
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综上所述，COPD患者治疗是一个从患者教育、日常用药到住院治疗的全面治疗方案，目的就是减轻患者临床症状，改善生活质量，减低死亡率。目前全世界在COPD治疗上已进行多项研究，并且取得一定成果。但仍存在很多争议性问题，有待进一步的临床研究结果以指导今后的治疗。
作者 李明 北京健宫医院
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