了解临床需求 抓住研发要点 ——慢性丙型肝炎及其抗病毒药物研究进展
——慢性丙型肝炎及其抗病毒药物研究进展
□ 文/卓 宏 鲁 爽 王 涛 图/本报记者 董笑非
目前，丙型肝炎(以下简称丙肝)已成为全球主要的公共卫生问题之一。随着对丙肝病毒(HCV)研究及认识的深入，目前抗HCV药物研发不断升温，并已经有新机制药物获准上市，还有较多研究药物进入了临床试验阶段。以下笔者将就慢性丙肝治疗的临床需要强度、抗HCV药物研发热点、研发与评价面临的临床挑战进行简单梳理，望能给业内相关人士以参考和借鉴。
结合临床需要
1.中国丙肝流行病学状况
慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%。我国1992~1995年的全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群HCV抗体阳性率为3.2%，估计HCV感染人数为3800万。而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为：一般人群HCV抗体流行率为0.43%，估计HCV感染人数为510万；HIV感染人群HCV抗体流行率为60%~90%，估计HCV感染人数为60万；血液透析人群HCV抗体流行率为20%~50%，估计HCV感染人数为7万。国内流行病学及临床专家认为，2006年的数据较为准确。目前，国外申请人多引用我国1992~1995年的资料或国际卫生组织(WHO)的资料，过高地估计了我国丙肝患者数量，与我国目前实际情况不符合。
, 百拇医药
2.慢性丙肝治疗的目标和现状
有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。抗病毒治疗的长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率，降低与HCV感染相关的病死率，改善患者生活质量。HCV感染一般病情进展缓慢，抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标，包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答(SVR)是当前评价疗效的最主要指标。
聚乙二醇干扰素(PegαIFN，P)联合利巴韦林(RBV，R)的方案是慢性丙肝抗病毒治疗的“标准方案”(SOC)。IFNs调节宿主对病毒感染的免疫应答，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影响慢性丙肝患者抗病毒治疗应答的重要因素，HCV不同基因型患者的治疗疗程与方案不同，基因2/3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。基因1型患者完成治疗后24周的SVR约为42%~46%，而基因2/3型的SVR达到76%~82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，原因是SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故HCV基因1型和4型通常被称作难治性基因型。
, 百拇医药
在我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》以及其他国家或学会以往的相关指南中，HCV基因1型及4~6型初治SOC的疗程为48周，基因2型及3型初治SOC的疗程为24周。
国际上丙肝治疗新进展是,2011年美国食品药品管理局(FDA)批准了telaprevir和boceprevir两个小分子药物。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改进了以往十多年来丙肝的治疗效果，包括：显示了对既往SOC治疗无效患者的疗效、缩短了治疗时间，这在丙肝治疗领域是比较大的突破。
基于近两年的研究结果和上述两个新药的上市，2011年美国肝脏病研究学会(AASLD)的《基因1型慢性HCV治疗指南》和欧洲肝脏研究学会(EASL)的《HCV感染诊治指南》中，已经开始采用应答指导治疗(RGT)的方式用药，将部分患者的疗程缩短至24周。
3.慢性丙肝中未被满足的治疗需求
, 百拇医药
现有SOC本身存在一些治疗禁忌证，也存在较多和比较严重的不良反应。比如干扰素可引起骨髓抑制、精神异常、诱导发生甲状腺疾病及糖尿病等，而利巴韦林可引起溶血性贫血和消化道不良反应，也限制了SOC标准剂量和标准疗程的使用。虽然现有的SOC对丙肝的治疗已经取得了一定的疗效，但是仍有部分经SOC治疗无效或复发的患者，以及因干扰素不良反应不能耐受治疗的患者存在。另外，还没有药物获得正式批准用于伴有肝硬化肝功能失代偿、合并人免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染、接受透析治疗、接受肝移植的丙肝患者的治疗。这些患者对治疗的需求最为强烈。同时，目前对丙肝的治疗仍有改善的空间，如改良SOC以提高疗效、改善安全性和耐受性、缩短治疗疗程、减少给药次数、为亚组人群提供治疗选择、改注射为口服给药途径(或研究无干扰素的治疗方案)等也是临床的需求。
药物研发正热
该适应证领域研发热点主要集中在以下三类：
, 百拇医药 1.新型干扰素及干扰素新剂型
PEGαIFN为目前治疗HCV标准方案中的基础药物，因其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效，不良反应难以避免。因此，对干扰素的研究在于提供使用更方便的剂型、更有效安全，以提高依从性。
2.直接抗病毒药物(DAA)
干扰素治疗的主要目的是增强对病毒的自然免疫反应，而新的治疗理念是特异性靶向抗HCV治疗。其药物作用靶点是HCV复制需要的各种酶(如蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂)，或者影响宿主与病毒相互作用的药物，如亲环素抑制剂(亲环素为病毒入侵宿主细胞所必需)。
HCV基因组为编码结构蛋白和非结构蛋白，前者组成外膜和核衣壳，后者为病毒复制所必需，也是直接影响HCV复制的新药所作用的靶点。非结构组分包括蛋白酶和解螺旋酶(NS2、NS3和NS4A)、将复制复合体锚定至细胞质内膜的蛋白NS4B、RNA结合蛋白NS5A和RNA依赖的RNA多聚酶NS5B。还有两种病毒蛋白酶NS223和NS3——NS223裂解NS2/3位点，而NS3催化NS3/4A、NS4A/B、NS4B/5A和NS5A/B的裂解。NS4B为NS3的辅助因子，可增加其蛋白酶活性。
, http://www.100md.com
酶抑制剂NS3抑制NS3蛋白酶活性，阻断复制所需HCV蛋白的加工；NS5A抑制剂抑制NS5A活性(NS5A是病毒复制所必需的多功能蛋白)，阻断病毒复制；NS5B抑制剂抑制NS5B RNA复制酶，阻断病毒基因组复制。telaprevir和boceprevir即为NS3/4A蛋白酶抑制剂。目前仍有一些NS3蛋白酶和NS5B多聚酶抑制剂处在临床研究阶段。
亲环素抑制剂为另一类针对HCV靶点的药物，亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互作用。亲环素B是NS5B的辅助因子，新出现的抗病毒药物的作用靶点是阻断亲环素B。
3.新药联合治疗
如前所述，新的靶向治疗药物与干扰素联合均有协同作用。研究发现，对亲环素抑制剂产生抵抗的复制活跃细胞对于蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂及干扰素仍敏感。而且，其对于野生型菌株及耐蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂的菌株仍有抗病毒活性。有研究显示，蛋白酶抑制剂联合多聚酶抑制剂发挥了协同抗病毒作用，且耐药菌株的出现几率较单药治疗时小。
, 百拇医药
新药联合治疗的研究正在向以下趋势发展(1)DAA + P/R 三药联合；(2)2-3 DAAs + P/R 四药以上联合；(3)IFN-free (2 DAAs +/- R，3 DAAs +/- R)即去除干扰素的小分子化合物的联合。
面临诸多挑战
当前，慢性丙肝抗病毒药物研发与评价面临着临床挑战。
境外机构看中我国巨大的丙肝治疗市场，在我国大量申报国际多中心临床试验，并拟在我国开展首剂临床试验。但是，基于下述几种因素，这些临床试验，尤其是国际多中心试验极大地挑战国内的研发与评价能力。
1.中国HCV病毒基因型分布存在地理性差异
HCV基因型分布存在地理性差异，我国的HCV基因型分布与境外不同地理区域不尽相同。我国部分地区主要流行的HCV基因型为1b，其次是基因型2a。在南方城市，HCV基因型1b感染率占90%以上，从南向北基因型2a逐渐增多。已有文献资料显示，无论是干扰素或是抗病毒药物，各基因型间的治疗反应可能不同。
, 百拇医药
2.国内外医疗实践存在差异
目前，国内《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》推荐抗丙肝治疗药物为干扰素和利巴韦林，并根据基因型和病毒载量来选择不同的治疗方案。而在美国，由于FDA新批准的两个DAA药物，美国肝病研究学会年会(AASLD)已经推荐HCV基因1型的初治患者采用DAA与SOC联合治疗。国内外医疗实践客观上存在差别。
3.国内开展临床试验基础薄弱
由于国内缺乏既往规范的可参考的临床试验文献，临床试验设计的科学性和合理性缺乏基础数据支持，因此相关临床试验比一般国际多中心试验难度要大。
4.国内尚没有可供参考的技术指南
FDA已经颁布了治疗慢性丙肝的DAA指导原则草案，EMA也颁布了治疗丙肝的DAA临床评估指导原则，其中包括了各期临床试验设计、试验人群、有效性终点、统计学等考虑要点。虽然在研究的设计和评价上，有FDA和EMA的指导原则可供参考，但在国内开展临床试验仍有一定挑战。这仍需要临床试验相关各方(包括申办人、药品监管机构、主要研究者、伦理委员会等)加强沟通，全面掌握与研发相关的信息，共同推动丙肝治疗领域药物研发与评价向前发展。
, http://www.100md.com
(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心)
延伸阅读
新药或改变丙肝治疗方式
慢性丙肝的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林。
目前，哈药集团生物工程、天津华立达生物工程、丽珠集团苏州新宝制药厂、深圳海王英特龙生物技术等13家企业拥有40多个相关批文，能生产8种重组α-2b干扰素制品，其中注射液和冻干粉针剂占了80%以上的份额。
而利巴韦林目前在全国有江苏涟水制药有限公司、山东鲁抗医药集团公司、山东益健制药有限公司等数百家企业拥有生产批文。
但标准治疗方案在难治性基因1型丙肝患者中的治愈率仍较低，并伴随着相当程度的不良反应，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症。因此，当前迫切需要更有效、更安全、疗程更短且有针对性的丙肝治疗药物。
, http://www.100md.com
如今，丙肝治疗药物研究步入了特异靶向抗病毒领域，在抗丙肝病毒药物中，NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA抑制剂成为研究热点。全球目前约有20个在研丙肝新药，多个大型跨国制药企业都在进行相关的药物研发，如辉瑞、强生、诺华、罗氏、阿斯利康、先灵葆雅、百时美施贵宝等。
2011年，FDA批准了两个新药用于治疗丙肝，分别是默克的Victrelis(伯赛匹韦，boceprevir)和美国Vertex制药公司的Incivek(特拉匹韦，telaprevir)。这两种药物都属于一类所谓蛋白酶抑制剂，该抑制剂能够阻止丙型肝炎病毒复制。它们都被期许为新一代的“重磅炸弹”，因为有人评价它们“或改变丙肝的治疗方式”。
在2250名从未接受过治疗或传统治疗不能奏效的丙肝患者中进行的特拉匹韦治疗研究显示，与聚乙二醇α-干扰素+利巴韦林相比，特拉匹韦能够持续产生病毒抑制作用，被治愈的患者多45%，达到79%，且在24周内达到了持续应答，而常规治疗需要48周才能达到持续应答。
另外一些临床数据也显示，丙肝新药联合聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林治疗丙肝有明显优势。如百时美施贵宝在研的NS5A复制复合体抑制剂daclatasvir(BMS-790052)的Ⅱb期临床试验中期分析结果表明，395位基因1型和4型初治丙肝患者在使用两种剂量的BMS-790052联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周后，可获得比聚乙二醇干扰素联合利巴韦林控制组更高的病毒学应答(两种剂量的试验组分别为78%和75%，而对照组为43%)，而不良事件发生率相当。(医投), http://www.100md.com
□ 文/卓 宏 鲁 爽 王 涛 图/本报记者 董笑非
目前，丙型肝炎(以下简称丙肝)已成为全球主要的公共卫生问题之一。随着对丙肝病毒(HCV)研究及认识的深入，目前抗HCV药物研发不断升温，并已经有新机制药物获准上市，还有较多研究药物进入了临床试验阶段。以下笔者将就慢性丙肝治疗的临床需要强度、抗HCV药物研发热点、研发与评价面临的临床挑战进行简单梳理，望能给业内相关人士以参考和借鉴。
结合临床需要
1.中国丙肝流行病学状况
慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%。我国1992~1995年的全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群HCV抗体阳性率为3.2%，估计HCV感染人数为3800万。而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为：一般人群HCV抗体流行率为0.43%，估计HCV感染人数为510万；HIV感染人群HCV抗体流行率为60%~90%，估计HCV感染人数为60万；血液透析人群HCV抗体流行率为20%~50%，估计HCV感染人数为7万。国内流行病学及临床专家认为，2006年的数据较为准确。目前，国外申请人多引用我国1992~1995年的资料或国际卫生组织(WHO)的资料，过高地估计了我国丙肝患者数量，与我国目前实际情况不符合。
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2.慢性丙肝治疗的目标和现状
有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。抗病毒治疗的长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率，降低与HCV感染相关的病死率，改善患者生活质量。HCV感染一般病情进展缓慢，抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标，包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答(SVR)是当前评价疗效的最主要指标。
聚乙二醇干扰素(PegαIFN，P)联合利巴韦林(RBV，R)的方案是慢性丙肝抗病毒治疗的“标准方案”(SOC)。IFNs调节宿主对病毒感染的免疫应答，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影响慢性丙肝患者抗病毒治疗应答的重要因素，HCV不同基因型患者的治疗疗程与方案不同，基因2/3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。基因1型患者完成治疗后24周的SVR约为42%~46%，而基因2/3型的SVR达到76%~82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，原因是SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故HCV基因1型和4型通常被称作难治性基因型。
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在我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》以及其他国家或学会以往的相关指南中，HCV基因1型及4~6型初治SOC的疗程为48周，基因2型及3型初治SOC的疗程为24周。
国际上丙肝治疗新进展是,2011年美国食品药品管理局(FDA)批准了telaprevir和boceprevir两个小分子药物。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改进了以往十多年来丙肝的治疗效果，包括：显示了对既往SOC治疗无效患者的疗效、缩短了治疗时间，这在丙肝治疗领域是比较大的突破。
基于近两年的研究结果和上述两个新药的上市，2011年美国肝脏病研究学会(AASLD)的《基因1型慢性HCV治疗指南》和欧洲肝脏研究学会(EASL)的《HCV感染诊治指南》中，已经开始采用应答指导治疗(RGT)的方式用药，将部分患者的疗程缩短至24周。
3.慢性丙肝中未被满足的治疗需求
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现有SOC本身存在一些治疗禁忌证，也存在较多和比较严重的不良反应。比如干扰素可引起骨髓抑制、精神异常、诱导发生甲状腺疾病及糖尿病等，而利巴韦林可引起溶血性贫血和消化道不良反应，也限制了SOC标准剂量和标准疗程的使用。虽然现有的SOC对丙肝的治疗已经取得了一定的疗效，但是仍有部分经SOC治疗无效或复发的患者，以及因干扰素不良反应不能耐受治疗的患者存在。另外，还没有药物获得正式批准用于伴有肝硬化肝功能失代偿、合并人免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染、接受透析治疗、接受肝移植的丙肝患者的治疗。这些患者对治疗的需求最为强烈。同时，目前对丙肝的治疗仍有改善的空间，如改良SOC以提高疗效、改善安全性和耐受性、缩短治疗疗程、减少给药次数、为亚组人群提供治疗选择、改注射为口服给药途径(或研究无干扰素的治疗方案)等也是临床的需求。
药物研发正热
该适应证领域研发热点主要集中在以下三类：
, 百拇医药 1.新型干扰素及干扰素新剂型
PEGαIFN为目前治疗HCV标准方案中的基础药物，因其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效，不良反应难以避免。因此，对干扰素的研究在于提供使用更方便的剂型、更有效安全，以提高依从性。
2.直接抗病毒药物(DAA)
干扰素治疗的主要目的是增强对病毒的自然免疫反应，而新的治疗理念是特异性靶向抗HCV治疗。其药物作用靶点是HCV复制需要的各种酶(如蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂)，或者影响宿主与病毒相互作用的药物，如亲环素抑制剂(亲环素为病毒入侵宿主细胞所必需)。
HCV基因组为编码结构蛋白和非结构蛋白，前者组成外膜和核衣壳，后者为病毒复制所必需，也是直接影响HCV复制的新药所作用的靶点。非结构组分包括蛋白酶和解螺旋酶(NS2、NS3和NS4A)、将复制复合体锚定至细胞质内膜的蛋白NS4B、RNA结合蛋白NS5A和RNA依赖的RNA多聚酶NS5B。还有两种病毒蛋白酶NS223和NS3——NS223裂解NS2/3位点，而NS3催化NS3/4A、NS4A/B、NS4B/5A和NS5A/B的裂解。NS4B为NS3的辅助因子，可增加其蛋白酶活性。
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酶抑制剂NS3抑制NS3蛋白酶活性，阻断复制所需HCV蛋白的加工；NS5A抑制剂抑制NS5A活性(NS5A是病毒复制所必需的多功能蛋白)，阻断病毒复制；NS5B抑制剂抑制NS5B RNA复制酶，阻断病毒基因组复制。telaprevir和boceprevir即为NS3/4A蛋白酶抑制剂。目前仍有一些NS3蛋白酶和NS5B多聚酶抑制剂处在临床研究阶段。
亲环素抑制剂为另一类针对HCV靶点的药物，亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互作用。亲环素B是NS5B的辅助因子，新出现的抗病毒药物的作用靶点是阻断亲环素B。
3.新药联合治疗
如前所述，新的靶向治疗药物与干扰素联合均有协同作用。研究发现，对亲环素抑制剂产生抵抗的复制活跃细胞对于蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂及干扰素仍敏感。而且，其对于野生型菌株及耐蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂的菌株仍有抗病毒活性。有研究显示，蛋白酶抑制剂联合多聚酶抑制剂发挥了协同抗病毒作用，且耐药菌株的出现几率较单药治疗时小。
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新药联合治疗的研究正在向以下趋势发展(1)DAA + P/R 三药联合；(2)2-3 DAAs + P/R 四药以上联合；(3)IFN-free (2 DAAs +/- R，3 DAAs +/- R)即去除干扰素的小分子化合物的联合。
面临诸多挑战
当前，慢性丙肝抗病毒药物研发与评价面临着临床挑战。
境外机构看中我国巨大的丙肝治疗市场，在我国大量申报国际多中心临床试验，并拟在我国开展首剂临床试验。但是，基于下述几种因素，这些临床试验，尤其是国际多中心试验极大地挑战国内的研发与评价能力。
1.中国HCV病毒基因型分布存在地理性差异
HCV基因型分布存在地理性差异，我国的HCV基因型分布与境外不同地理区域不尽相同。我国部分地区主要流行的HCV基因型为1b，其次是基因型2a。在南方城市，HCV基因型1b感染率占90%以上，从南向北基因型2a逐渐增多。已有文献资料显示，无论是干扰素或是抗病毒药物，各基因型间的治疗反应可能不同。
, 百拇医药
2.国内外医疗实践存在差异
目前，国内《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》推荐抗丙肝治疗药物为干扰素和利巴韦林，并根据基因型和病毒载量来选择不同的治疗方案。而在美国，由于FDA新批准的两个DAA药物，美国肝病研究学会年会(AASLD)已经推荐HCV基因1型的初治患者采用DAA与SOC联合治疗。国内外医疗实践客观上存在差别。
3.国内开展临床试验基础薄弱
由于国内缺乏既往规范的可参考的临床试验文献，临床试验设计的科学性和合理性缺乏基础数据支持，因此相关临床试验比一般国际多中心试验难度要大。
4.国内尚没有可供参考的技术指南
FDA已经颁布了治疗慢性丙肝的DAA指导原则草案，EMA也颁布了治疗丙肝的DAA临床评估指导原则，其中包括了各期临床试验设计、试验人群、有效性终点、统计学等考虑要点。虽然在研究的设计和评价上，有FDA和EMA的指导原则可供参考，但在国内开展临床试验仍有一定挑战。这仍需要临床试验相关各方(包括申办人、药品监管机构、主要研究者、伦理委员会等)加强沟通，全面掌握与研发相关的信息，共同推动丙肝治疗领域药物研发与评价向前发展。
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(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心)
延伸阅读
新药或改变丙肝治疗方式
慢性丙肝的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林。
目前，哈药集团生物工程、天津华立达生物工程、丽珠集团苏州新宝制药厂、深圳海王英特龙生物技术等13家企业拥有40多个相关批文，能生产8种重组α-2b干扰素制品，其中注射液和冻干粉针剂占了80%以上的份额。
而利巴韦林目前在全国有江苏涟水制药有限公司、山东鲁抗医药集团公司、山东益健制药有限公司等数百家企业拥有生产批文。
但标准治疗方案在难治性基因1型丙肝患者中的治愈率仍较低，并伴随着相当程度的不良反应，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症。因此，当前迫切需要更有效、更安全、疗程更短且有针对性的丙肝治疗药物。
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如今，丙肝治疗药物研究步入了特异靶向抗病毒领域，在抗丙肝病毒药物中，NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA抑制剂成为研究热点。全球目前约有20个在研丙肝新药，多个大型跨国制药企业都在进行相关的药物研发，如辉瑞、强生、诺华、罗氏、阿斯利康、先灵葆雅、百时美施贵宝等。
2011年，FDA批准了两个新药用于治疗丙肝，分别是默克的Victrelis(伯赛匹韦，boceprevir)和美国Vertex制药公司的Incivek(特拉匹韦，telaprevir)。这两种药物都属于一类所谓蛋白酶抑制剂，该抑制剂能够阻止丙型肝炎病毒复制。它们都被期许为新一代的“重磅炸弹”，因为有人评价它们“或改变丙肝的治疗方式”。
在2250名从未接受过治疗或传统治疗不能奏效的丙肝患者中进行的特拉匹韦治疗研究显示，与聚乙二醇α-干扰素+利巴韦林相比，特拉匹韦能够持续产生病毒抑制作用，被治愈的患者多45%，达到79%，且在24周内达到了持续应答，而常规治疗需要48周才能达到持续应答。
另外一些临床数据也显示，丙肝新药联合聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林治疗丙肝有明显优势。如百时美施贵宝在研的NS5A复制复合体抑制剂daclatasvir(BMS-790052)的Ⅱb期临床试验中期分析结果表明，395位基因1型和4型初治丙肝患者在使用两种剂量的BMS-790052联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周后，可获得比聚乙二醇干扰素联合利巴韦林控制组更高的病毒学应答(两种剂量的试验组分别为78%和75%，而对照组为43%)，而不良事件发生率相当。(医投), http://www.100md.com