确立现场检查标准 指明风险管理方向 ——浅析PIC/S发布的《质量风险管理实施评估备忘录》的意义和影响
□ 徐禾丰 邓昌超
3月29日，药品检查协定/药品检查合作计划组织(PIC/S)在其官方网站上发布了其于今年3月16日批准、于4月2日生效的《质量风险管理实施评估备忘录》(文件代号为PI038-1)。该备忘录虽然很短，但内容很具体，明确了质量风险管理应该如何实施、实施的程度、检查员应该如何检查以及具体的检查内容等。笔者认为，这个文件的发布将给我国药品生产企业接受欧洲及PIC/S成员国的现场检查带来重大影响。
内容
该备忘录共五章。按照PIC/S文件惯例，第一章为文件历史，即简单描述文件的批准日期和生效日期。
第二章，简介。主要介绍了PIC/S的GMP质量风险管理基本理念及将质量风险管理收入到GMP中的过程。这部分内容与人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)Q9(质量风险管理)相同。
, http://www.100md.com
第三章，目的。该备忘录用来协助GMP检查员在监督检查过程中评估质量风险管理在行业内的实施状况。备忘录指出，在对其做出适当修改后，该备忘录也可用于其他的质量管理规范(GXP)检查中，其所遵循的基本原理是一致的。另外，该备忘录也可以当作PIC/S成员国之间质量风险管理检查的协调方法。
第四章，范围。这一章介绍了发布这个备忘录的主要法律依据。该备忘录的法律依据是PIC/S的GMP指南第一章和附录15的相应强制性条款。同时，该备忘录认为，质量风险管理是所有GMP检查(包括成品以及原料药)内容的一个整合部分，不建议对质量风险管理系统进行特殊检查，也就是说，并不强调在文件体系上把质量风险管理单独列出以示其重要性，但其基本理念应该贯穿于整个质量管理体系之中。
第五章，主体。这一章是备忘录的主体。描述了检查的基本要求以及备忘录的使用，并详细描述了现场检查中对质量风险管理的要求，以及要求的具体操作，明确了如何实施、实施程度、如何检查、检查内容等要点。
, 百拇医药
意义
该备忘录意义十分重大，即为未来的PIC/S及欧盟GXP现场检查中的质量风险管理的实施确立了检查标准，同时也为企业实施质量风险管理指明了方向。从这点上看，这个文件不仅仅对检查员有指导意义，对接受检查的企业更有指导意义。
虽然早在2005年11月，ICH就发布了质量风险管理指导原则，但在与现场检查的关联上却一直没有给予明确的指导方向。随着时间的推移，质量风险管理的重点渐渐从理论层面走向具体化实施，通过向质量保证体系不断强化质量风险管理理念，以及各种实用工具(故障树、失效模式及后果分析等)的不断成功应用，PIC/S正逐步将质量风险管理理念与检查的实施相融合，这个备忘录正表达了相关的要求：
1.要求将质量风险管理理念整合到质量管理体系当中。这个备忘录的特点之一就是细化了质量风险管理在质量管理体系中的要求，同时也考虑并结合了ICH Q8(制药开发)以及ICH Q10(制药质量体系)的要求。
, http://www.100md.com
2.表达了官方对实施质量风险管理的期望，细化了实施要点。在ICH发布Q9(质量风险管理)后，欧盟与PIC/S在有关GMP规定中先后都加入了对实
施质量风险管理的要求，但是这些要求比较宽泛，没有给出具体实施的方法以及要点。而该备忘录的发布，一方面规范了检查员在质量风险管理上的检查过程，另一方面也对企业如何实施质量风险管理给予了指导，提出了实施的要点。
3.从质量风险管理理念进入GMP规范中开始，一直就存在着如何检查、检查什么以及检查尺度的把握问题。这个问题虽然在欧盟与PIC/S的一些指南文件中有所体现，但都没有具体阐明。2010年与2011年，世界卫生组织(WHO)发布了其质量风险管理指南第一及第二草案，但是，WHO的这个文件至今还在讨论中。此次备忘录的发布对检查要点问题提出了一些解决方法，在一定程度上给出了质量风险相关检查的基本内容。
影响
, 百拇医药
质量风险管理作为法规内容进入到制药行业的时间并不长，但其对行业的影响力却在快速增长。我国的一些产品出口到欧美等市场的制药企业首先感触到了这个法规要求。2011年2月，随着我国2010版GMP的发布，质量风险管理的要求成为亮点之一。
以往让制药企业十分困惑的是：企业不同，对质量风险管理的理解不同，实施尺度也不同；而因为检查员的来源不同、背景不同，检查中对质量风险管理的实施要求也不尽相同。此次PIC/S备忘录发布后，不仅仅会对PIC/S组织成员国的现场检查产生影响，也将给欧盟的现场检查带来一定的影响，甚至可能对一些与欧盟GMP标准相当的国家的GMP现场检查产生影响。从这个意义上说，规范实施质量风险管理的时代马上就要到来。
作为原料药出口大国，我国有很大一部分原料药出口到欧盟或PIC/S组织成员国，如今不少企业也正在积极开展制剂出口工作。药品出口的一个必备前提就是要通过出口目的地国家的GMP现场检查。无论是从国际要求上看，还是从规范实施我国新版GMP的角度上看，积极开展质量风险管理都是刻不容缓的事情。中国药企应该及早看到这里蕴含的挑战和机遇，笔者认为，对于当前的中国药企来说，要想真正地完善质量风险管理，不给自身发展留下隐患，以下几点需要特别注意：
, http://www.100md.com
1.认真实施。质量风险管理不是一个用来标榜企业重视产品质量的宣传口号，它已经成为一项实实在在的工作内容，是实施GMP必备的要素之一。企业的管理者要认识到实施质量风险管理是企业的增值过程，真正实施质量风险管理能给企业发展带来长远的收益。这是实施质量风险管理的关键。只有这样才能从根本上避免检查中的“两层皮”(说一套，做一套)现象。
2.认清差距。有了正确的认识后，接下来就要收集法律、法规以及相关指南文件。对这些文件进行整理、研究后，按照相应的要求，在专项审计基础上进行自我差距分析，找出企业自身的不足，做到心中有数。而后，针对差距进行规范。这项工作可以参考美国注射剂协会的第54号技术报告《质量风险管理在药品与生物技术制造过程的实施》，这个报告指明了企业规范实施质量风险管理的步骤以及相关要点。
3.建立体系。质量风险管理自从进入我国以来，我国企业对此在一定程度上都有着自己的理解并不同程度地加以实施，但真正将质量风险管理整合到质量管理体系当中，且能够应用自如的却不多。建议企业按照ISO31000的要求建立相应的质量风险管理系统，并按照ICH Q10的要求，在企业文化、质量管理方针、质量管理体系、法规符合性层面，直至基础的记录层面，全面地整合质量风险管理。这个工作是规范实施质量风险管理的关键，而且越早实施越好。
4.建立规程。PIC/S发布的上述备忘录在质量风险管理的很多具体点上提出了要求，需要企业按照检查要求，一项一项地进行对照，形成一套符合要求而又切合企业实际的管理流程，并做好相应的记录。
总之，随着该备忘录的发布实施，国际GMP检查组织将会更加规范质量风险管理检查的程序。中国的制药企业，无论是为把产品卖到国际主流市场，还是要真正把新版GMP的质量风险管理理念应用到质量保证过程当中，都必须把质量风险管理作为一项重要的工作来抓。这个备忘录给我们提供了具体的相关实施要点，可为我们参考和借鉴。需要再次强调的是，对于质量风险管理必须要真正地重视，诚实、有效地实施，只有这样，将来的国际药品主流市场上才会出现更多的中国制造的高质量药品。, http://www.100md.com
3月29日，药品检查协定/药品检查合作计划组织(PIC/S)在其官方网站上发布了其于今年3月16日批准、于4月2日生效的《质量风险管理实施评估备忘录》(文件代号为PI038-1)。该备忘录虽然很短，但内容很具体，明确了质量风险管理应该如何实施、实施的程度、检查员应该如何检查以及具体的检查内容等。笔者认为，这个文件的发布将给我国药品生产企业接受欧洲及PIC/S成员国的现场检查带来重大影响。
内容
该备忘录共五章。按照PIC/S文件惯例，第一章为文件历史，即简单描述文件的批准日期和生效日期。
第二章，简介。主要介绍了PIC/S的GMP质量风险管理基本理念及将质量风险管理收入到GMP中的过程。这部分内容与人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)Q9(质量风险管理)相同。
, http://www.100md.com
第三章，目的。该备忘录用来协助GMP检查员在监督检查过程中评估质量风险管理在行业内的实施状况。备忘录指出，在对其做出适当修改后，该备忘录也可用于其他的质量管理规范(GXP)检查中，其所遵循的基本原理是一致的。另外，该备忘录也可以当作PIC/S成员国之间质量风险管理检查的协调方法。
第四章，范围。这一章介绍了发布这个备忘录的主要法律依据。该备忘录的法律依据是PIC/S的GMP指南第一章和附录15的相应强制性条款。同时，该备忘录认为，质量风险管理是所有GMP检查(包括成品以及原料药)内容的一个整合部分，不建议对质量风险管理系统进行特殊检查，也就是说，并不强调在文件体系上把质量风险管理单独列出以示其重要性，但其基本理念应该贯穿于整个质量管理体系之中。
第五章，主体。这一章是备忘录的主体。描述了检查的基本要求以及备忘录的使用，并详细描述了现场检查中对质量风险管理的要求，以及要求的具体操作，明确了如何实施、实施程度、如何检查、检查内容等要点。
, 百拇医药
意义
该备忘录意义十分重大，即为未来的PIC/S及欧盟GXP现场检查中的质量风险管理的实施确立了检查标准，同时也为企业实施质量风险管理指明了方向。从这点上看，这个文件不仅仅对检查员有指导意义，对接受检查的企业更有指导意义。
虽然早在2005年11月，ICH就发布了质量风险管理指导原则，但在与现场检查的关联上却一直没有给予明确的指导方向。随着时间的推移，质量风险管理的重点渐渐从理论层面走向具体化实施，通过向质量保证体系不断强化质量风险管理理念，以及各种实用工具(故障树、失效模式及后果分析等)的不断成功应用，PIC/S正逐步将质量风险管理理念与检查的实施相融合，这个备忘录正表达了相关的要求：
1.要求将质量风险管理理念整合到质量管理体系当中。这个备忘录的特点之一就是细化了质量风险管理在质量管理体系中的要求，同时也考虑并结合了ICH Q8(制药开发)以及ICH Q10(制药质量体系)的要求。
, http://www.100md.com
2.表达了官方对实施质量风险管理的期望，细化了实施要点。在ICH发布Q9(质量风险管理)后，欧盟与PIC/S在有关GMP规定中先后都加入了对实
施质量风险管理的要求，但是这些要求比较宽泛，没有给出具体实施的方法以及要点。而该备忘录的发布，一方面规范了检查员在质量风险管理上的检查过程，另一方面也对企业如何实施质量风险管理给予了指导，提出了实施的要点。
3.从质量风险管理理念进入GMP规范中开始，一直就存在着如何检查、检查什么以及检查尺度的把握问题。这个问题虽然在欧盟与PIC/S的一些指南文件中有所体现，但都没有具体阐明。2010年与2011年，世界卫生组织(WHO)发布了其质量风险管理指南第一及第二草案，但是，WHO的这个文件至今还在讨论中。此次备忘录的发布对检查要点问题提出了一些解决方法，在一定程度上给出了质量风险相关检查的基本内容。
影响
, 百拇医药
质量风险管理作为法规内容进入到制药行业的时间并不长，但其对行业的影响力却在快速增长。我国的一些产品出口到欧美等市场的制药企业首先感触到了这个法规要求。2011年2月，随着我国2010版GMP的发布，质量风险管理的要求成为亮点之一。
以往让制药企业十分困惑的是：企业不同，对质量风险管理的理解不同，实施尺度也不同；而因为检查员的来源不同、背景不同，检查中对质量风险管理的实施要求也不尽相同。此次PIC/S备忘录发布后，不仅仅会对PIC/S组织成员国的现场检查产生影响，也将给欧盟的现场检查带来一定的影响，甚至可能对一些与欧盟GMP标准相当的国家的GMP现场检查产生影响。从这个意义上说，规范实施质量风险管理的时代马上就要到来。
作为原料药出口大国，我国有很大一部分原料药出口到欧盟或PIC/S组织成员国，如今不少企业也正在积极开展制剂出口工作。药品出口的一个必备前提就是要通过出口目的地国家的GMP现场检查。无论是从国际要求上看，还是从规范实施我国新版GMP的角度上看，积极开展质量风险管理都是刻不容缓的事情。中国药企应该及早看到这里蕴含的挑战和机遇，笔者认为，对于当前的中国药企来说，要想真正地完善质量风险管理，不给自身发展留下隐患，以下几点需要特别注意：
, http://www.100md.com
1.认真实施。质量风险管理不是一个用来标榜企业重视产品质量的宣传口号，它已经成为一项实实在在的工作内容，是实施GMP必备的要素之一。企业的管理者要认识到实施质量风险管理是企业的增值过程，真正实施质量风险管理能给企业发展带来长远的收益。这是实施质量风险管理的关键。只有这样才能从根本上避免检查中的“两层皮”(说一套，做一套)现象。
2.认清差距。有了正确的认识后，接下来就要收集法律、法规以及相关指南文件。对这些文件进行整理、研究后，按照相应的要求，在专项审计基础上进行自我差距分析，找出企业自身的不足，做到心中有数。而后，针对差距进行规范。这项工作可以参考美国注射剂协会的第54号技术报告《质量风险管理在药品与生物技术制造过程的实施》，这个报告指明了企业规范实施质量风险管理的步骤以及相关要点。
3.建立体系。质量风险管理自从进入我国以来，我国企业对此在一定程度上都有着自己的理解并不同程度地加以实施，但真正将质量风险管理整合到质量管理体系当中，且能够应用自如的却不多。建议企业按照ISO31000的要求建立相应的质量风险管理系统，并按照ICH Q10的要求，在企业文化、质量管理方针、质量管理体系、法规符合性层面，直至基础的记录层面，全面地整合质量风险管理。这个工作是规范实施质量风险管理的关键，而且越早实施越好。
4.建立规程。PIC/S发布的上述备忘录在质量风险管理的很多具体点上提出了要求，需要企业按照检查要求，一项一项地进行对照，形成一套符合要求而又切合企业实际的管理流程，并做好相应的记录。
总之，随着该备忘录的发布实施，国际GMP检查组织将会更加规范质量风险管理检查的程序。中国的制药企业，无论是为把产品卖到国际主流市场，还是要真正把新版GMP的质量风险管理理念应用到质量保证过程当中，都必须把质量风险管理作为一项重要的工作来抓。这个备忘录给我们提供了具体的相关实施要点，可为我们参考和借鉴。需要再次强调的是，对于质量风险管理必须要真正地重视，诚实、有效地实施，只有这样，将来的国际药品主流市场上才会出现更多的中国制造的高质量药品。, http://www.100md.com