生物仿制药：馅饼还是陷阱？
2020年全球市场规模有望超200亿美元
□ 本报记者 张 旭
有统计数据显示，至2015年，全球将有640亿美元销售额的生物药专利到期，是2009年的4倍，年复合增长率达25.3%，而同期生物专利药的年复合增长率约为10%。由此引发了行业对生物仿制药市场的乐观预测：全球生物仿制药市场规模2020年有望达到200多亿美元，未来10年其复合增长率有望达到56%。
生物仿制药的高速发展源于全球制药市场两个大事件的双重影响：一是面临前所未有的跨国药企产品专利到期集中期；二是全球范围的经济危机迫使各国医疗系统急剧而持续地削减支出。
但生物仿制药是一种生物制剂，在结构复杂性及仿制难度等方面都与化学仿制药有着极大的不同，因此，与化学仿制药相比，它在有效性、安全性等方面具有较大的不确定性。不同的生产厂家使用不同的生产工艺，不可能生产出真正完全一样的生物产品，因此生物仿制药的有效性和安全性往往存在隐患。
, 百拇医药
市场规模迅速扩张
2006年，欧盟药品评审委员会批准诺华集团旗下的山德士(Sandoz)的重组人生长激素Omnitrope上市，该品成为欧洲第一个生物仿制药。2009年，生物仿制药实现了0.89亿美元的销售额，山德士的Omnitrope占据其中33%的份额。来自“生物谷”的资料显示，截止到2010年8月，全球生物仿制药市场销售额达2.349亿美元，山德士、梯瓦(Teva)及Hospira占据86.4%的市场份额。
欧洲是生物仿制药发展速度最快的地区，已有16个生物仿制药在欧洲获得批准。据《华尔街日报》报道，根据IMS Health公司提供的数据，治疗贫血的促红细胞生成素生物仿制药在法国的市场份额为13%，而在德国为72%。
来自最近举办的“生物仿制药高峰论坛”上的消息，我国已批准上市13类25只382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品。其中，有6类9只21个规格的产品属于原创，其余的都属于仿制。目前国内正在研究的100多只生物药物中，大部分属于改进型仿制。而且，许多畅销的生物药，如赫赛汀(Herceptin)、恩利(Enbrel)、赖脯胰岛素(Humalog)、美罗华(MabThera)、阿法达贝泊汀(Aranesp)、类克(Remicade)等均将在几年内失去专利保护。
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事实上，三大因素导致生物仿制药市场快速发展：一是新的生物药不断获得批准；二是现有生物制剂专利的很大一部分即将到期；三是政府降低医疗保障压力的需求。生物药物多为专科用药，市场规模有限，为了收回研发支出，一般情况下定价都较高。因此，只有通过发展生物仿制药，才可能大大降低生物制药产品对政府医疗保障的压力。Congressional Budget Office估计，在未来10年，美国可从生物仿制药应用中节约250亿美元医疗开支。
大批生物药专利陆续到期，引发行业对生物仿制药市场做出乐观预测，仿制药生产商、研发型制药公司和生物技术公司均积极投身到这一竞争中。生物技术巨头安进公司表示，公司与仿制药生产商华生制药公司将合作开发治疗癌症的生物仿制药；辉瑞公司与印度班加罗尔的博枞公司(Biocon)签订了一项3.5亿美元的交易，旨在将后者的4个后续胰岛素和胰岛素模拟产品商品化；阿斯利康和礼来均表示出对此领域的关注和行动意向。生物仿制药行业的美好前景还引来了制药业之外的参与者，数码科技巨头富士和电子产品大户三星分别与默沙东和昆泰签订协议，共同开发生物仿制药。
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生物仿制难度尤甚
辉瑞公司首席医学官Freda最近在接受记者采访时表示，生物仿制药不同于其他小分子仿制药：通过做一些试验就很容易把小分子仿制药投放到市场当中去，而生物仿制药研发有一个非常复杂的过程，需要丰富的知识、经验和技术，需要进行长期的研究，它对一个公司的知识、经验、技术提出了更高的要求。
化学仿制药在结构和疗效上与专利过期或数据保护过期的原研产品是等效的。与之不同的是，生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，且其来源多为活体细胞，这些特点决定了生物制剂对生产环境具有敏感性。细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生巨大的影响。对于生物仿制药来说，即使其表达载体和原创性药物一样，采用的技术、剂型和生产流程相同，仍然无法保证产品类似性。即使产品的生物利用度和分子特性类似，也不能因此确定其具有相似的临床效果。而且，作为生物制剂，即使分子式相同，通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性。所以，实际上并不存在真正完全一样的生物复制品，仿制产品只能在某些性质上与原研药相似。因此，生物仿制药的有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，而不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。
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生物仿制药必须通过与已上市的生物治疗产品进行全面的对比性研究，并显示其相似性。此外，在选择参比生物治疗产品方面，参比产品的上市必须基于完整的质量、安全和有效性的数据，并且参比产品必须在国家或区域层面上获得批准。临床试验是生物仿制药上市的关键因素，生物仿制药在临床试验上具有更高、更全面的要求。WHO/EMEA对于生物仿制药临床方面的要求包括：进行PK、PD(药物动力学、药效学)研究；证明安全有效性的疗效对比性临床试验；免疫原性研究；全面的药物警戒性研究。只有充分的临床研究数据和必要的药物警戒性应急预案，才能保证仿制药和参照药具有类似的药物安全性和有效性。
潜在风险不容忽视
生物医药安全联盟主席Richard Dolinar 博士表示，涉及病人的安全问题时没有灰色地带。免疫原性是生物治疗上显著的安全性挑战，它可能导致意外或严重的不良反应。动物研究的可预测价值经常不足以描述人类的免疫原性，除了分析方法，临床研究是必要的。
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免疫原性是生物制剂和生物仿制药特有的，也是最重要的安全性问题。它是指人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应，所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能。这个抗体可能产生中和作用，使得药物疗效减弱或消失；也可能改变药物动力学，使疗效变得更强。这有可能导致严重的问题，如胰岛素，如果效果突然变强，可能导致低血糖发生，甚至威胁患者生命安全。因此，对生物仿制药的免疫原性需要仔细研究，尤其是很多生物制剂的使用是长期甚至终身的。免疫原性的潜在危害是：药代动力学改变，增强或降低生物活性；中和抗体，丧失生物活性，抑制所有同类产品的疗效；产生严重不良反应和全身免疫反应，如过敏反应、血清疾病、致命的并发症(如PRCA——单纯红细胞再生障碍，重组人肾红细胞生成素上市10年后爆发了PRCA，PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起的)。生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测。
糖尿病大国印度和中国均有胰岛素仿制药上市，这些仿制药产生的副作用，最常见的是皮肤过敏反应，或者由于生物仿制药的免疫原性导致疗效变化，引发高血糖或者是低血糖。因此，药物上市后的安全性监控对于控制药物免疫原性的发生很重要，长期和大范围的上市后监管必不可少。, 百拇医药
□ 本报记者 张 旭
有统计数据显示，至2015年，全球将有640亿美元销售额的生物药专利到期，是2009年的4倍，年复合增长率达25.3%，而同期生物专利药的年复合增长率约为10%。由此引发了行业对生物仿制药市场的乐观预测：全球生物仿制药市场规模2020年有望达到200多亿美元，未来10年其复合增长率有望达到56%。
生物仿制药的高速发展源于全球制药市场两个大事件的双重影响：一是面临前所未有的跨国药企产品专利到期集中期；二是全球范围的经济危机迫使各国医疗系统急剧而持续地削减支出。
但生物仿制药是一种生物制剂，在结构复杂性及仿制难度等方面都与化学仿制药有着极大的不同，因此，与化学仿制药相比，它在有效性、安全性等方面具有较大的不确定性。不同的生产厂家使用不同的生产工艺，不可能生产出真正完全一样的生物产品，因此生物仿制药的有效性和安全性往往存在隐患。
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市场规模迅速扩张
2006年，欧盟药品评审委员会批准诺华集团旗下的山德士(Sandoz)的重组人生长激素Omnitrope上市，该品成为欧洲第一个生物仿制药。2009年，生物仿制药实现了0.89亿美元的销售额，山德士的Omnitrope占据其中33%的份额。来自“生物谷”的资料显示，截止到2010年8月，全球生物仿制药市场销售额达2.349亿美元，山德士、梯瓦(Teva)及Hospira占据86.4%的市场份额。
欧洲是生物仿制药发展速度最快的地区，已有16个生物仿制药在欧洲获得批准。据《华尔街日报》报道，根据IMS Health公司提供的数据，治疗贫血的促红细胞生成素生物仿制药在法国的市场份额为13%，而在德国为72%。
来自最近举办的“生物仿制药高峰论坛”上的消息，我国已批准上市13类25只382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品。其中，有6类9只21个规格的产品属于原创，其余的都属于仿制。目前国内正在研究的100多只生物药物中，大部分属于改进型仿制。而且，许多畅销的生物药，如赫赛汀(Herceptin)、恩利(Enbrel)、赖脯胰岛素(Humalog)、美罗华(MabThera)、阿法达贝泊汀(Aranesp)、类克(Remicade)等均将在几年内失去专利保护。
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事实上，三大因素导致生物仿制药市场快速发展：一是新的生物药不断获得批准；二是现有生物制剂专利的很大一部分即将到期；三是政府降低医疗保障压力的需求。生物药物多为专科用药，市场规模有限，为了收回研发支出，一般情况下定价都较高。因此，只有通过发展生物仿制药，才可能大大降低生物制药产品对政府医疗保障的压力。Congressional Budget Office估计，在未来10年，美国可从生物仿制药应用中节约250亿美元医疗开支。
大批生物药专利陆续到期，引发行业对生物仿制药市场做出乐观预测，仿制药生产商、研发型制药公司和生物技术公司均积极投身到这一竞争中。生物技术巨头安进公司表示，公司与仿制药生产商华生制药公司将合作开发治疗癌症的生物仿制药；辉瑞公司与印度班加罗尔的博枞公司(Biocon)签订了一项3.5亿美元的交易，旨在将后者的4个后续胰岛素和胰岛素模拟产品商品化；阿斯利康和礼来均表示出对此领域的关注和行动意向。生物仿制药行业的美好前景还引来了制药业之外的参与者，数码科技巨头富士和电子产品大户三星分别与默沙东和昆泰签订协议，共同开发生物仿制药。
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生物仿制难度尤甚
辉瑞公司首席医学官Freda最近在接受记者采访时表示，生物仿制药不同于其他小分子仿制药：通过做一些试验就很容易把小分子仿制药投放到市场当中去，而生物仿制药研发有一个非常复杂的过程，需要丰富的知识、经验和技术，需要进行长期的研究，它对一个公司的知识、经验、技术提出了更高的要求。
化学仿制药在结构和疗效上与专利过期或数据保护过期的原研产品是等效的。与之不同的是，生物制剂包含了相对较大的、特性不同而复杂的分子，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，且其来源多为活体细胞，这些特点决定了生物制剂对生产环境具有敏感性。细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生巨大的影响。对于生物仿制药来说，即使其表达载体和原创性药物一样，采用的技术、剂型和生产流程相同，仍然无法保证产品类似性。即使产品的生物利用度和分子特性类似，也不能因此确定其具有相似的临床效果。而且，作为生物制剂，即使分子式相同，通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性。所以，实际上并不存在真正完全一样的生物复制品，仿制产品只能在某些性质上与原研药相似。因此，生物仿制药的有效性和安全性需要通过更多的试验来验证，而不能简单地使用原研产品的试验资料来代替。
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生物仿制药必须通过与已上市的生物治疗产品进行全面的对比性研究，并显示其相似性。此外，在选择参比生物治疗产品方面，参比产品的上市必须基于完整的质量、安全和有效性的数据，并且参比产品必须在国家或区域层面上获得批准。临床试验是生物仿制药上市的关键因素，生物仿制药在临床试验上具有更高、更全面的要求。WHO/EMEA对于生物仿制药临床方面的要求包括：进行PK、PD(药物动力学、药效学)研究；证明安全有效性的疗效对比性临床试验；免疫原性研究；全面的药物警戒性研究。只有充分的临床研究数据和必要的药物警戒性应急预案，才能保证仿制药和参照药具有类似的药物安全性和有效性。
潜在风险不容忽视
生物医药安全联盟主席Richard Dolinar 博士表示，涉及病人的安全问题时没有灰色地带。免疫原性是生物治疗上显著的安全性挑战，它可能导致意外或严重的不良反应。动物研究的可预测价值经常不足以描述人类的免疫原性，除了分析方法，临床研究是必要的。
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免疫原性是生物制剂和生物仿制药特有的，也是最重要的安全性问题。它是指人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应，所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能。这个抗体可能产生中和作用，使得药物疗效减弱或消失；也可能改变药物动力学，使疗效变得更强。这有可能导致严重的问题，如胰岛素，如果效果突然变强，可能导致低血糖发生，甚至威胁患者生命安全。因此，对生物仿制药的免疫原性需要仔细研究，尤其是很多生物制剂的使用是长期甚至终身的。免疫原性的潜在危害是：药代动力学改变，增强或降低生物活性；中和抗体，丧失生物活性，抑制所有同类产品的疗效；产生严重不良反应和全身免疫反应，如过敏反应、血清疾病、致命的并发症(如PRCA——单纯红细胞再生障碍，重组人肾红细胞生成素上市10年后爆发了PRCA，PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起的)。生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测。
糖尿病大国印度和中国均有胰岛素仿制药上市，这些仿制药产生的副作用，最常见的是皮肤过敏反应，或者由于生物仿制药的免疫原性导致疗效变化，引发高血糖或者是低血糖。因此，药物上市后的安全性监控对于控制药物免疫原性的发生很重要，长期和大范围的上市后监管必不可少。, 百拇医药