为患者提供个体化的“基因处方” ——药师应关注药物基因组学研究
——药师应关注药物基因组学研究
□ 杨 锐
个体之间还存在基因组差异
近日，有两位朋友的亲属不幸先后患了乳腺癌，两人都被诊断是浸润性小叶癌，且分期都是Ⅱb期，先后在同一家医院做了“保乳肿瘤摘除术”。由于两人雌激素受体均为阳性，术后医生按常规疗法，给予抗肿瘤激素类药物他莫昔芬治疗。虽然两人一般身体状况相同，服用的药物的生产厂家和服用剂量相同，但是数月后复查结果却大相径庭：一人无转移、复发迹象；另一人却在腋下发现了大量转移淋巴结。大家惋叹怜惜之余，不由得奇怪，为什么同样的药物用在不同的人身上，哪怕病理诊断、临床分期、药物的用法用量等一般情况都相同，在临床上的疗效和不良反应却千差万别呢？
其实，此类病例不胜枚举。笔者也常听说一些疑难杂症的患者，一听说民间什么地方有偏方，效果如何如何好时，便会趋之若鹜，哪怕千里迢迢，哪怕价格昂贵!可用药后的结果却往往有的喜有的忧。对此现象，即便是普通百姓，也会解释为“个体差异”。但是，这其中的差异究竟在哪里呢？作为一名药学工作者，当用传统的药代动力学、药效学等原理无法解释这类问题时，就应该考虑到基因变异与药物效应之间的关系了。
, 百拇医药
人类基因组计划研究结果表明，不同个体的DNA有99.9%是一样的，仅存在0.1%的差异,而这些差异大部分呈单核苷酸多态性(SNP)。药理遗传学研究发现，这种基因组序列上的微小差异，可显著影响不同个体对药物治疗的敏感性及毒性反应。
基因多态性影响药效和安全
那么，在这里就不能不提到“药物基因组学”。药物基因组学是近年来出现的、发展迅速并充满希望的新兴学科，它以功能基因组学与分子药理学为基础，以提高药物的疗效及安全性为目标，应用基因组学对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和不良反应，并以此为平台开发新药、指导合理用药，从而达到提高药物使用的有效性、安全性和经济性的目的。简而言之，药物基因组学就是研究患者的药物效应个体差异与基因多态性的关系。这个基因多态性就成为许多学者研究的课题，它的重要性可以用下面两个例子来说明：
许多患者在得了深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死等疾病后，为了预防和治疗血栓栓塞，都要服用华法林。对华法林的使用，在临床往往受到特别的关注，原因就是基因多态性对其影响极其显著。影响之一表现在，欲达到有效治疗效果，可使不同患者的服用剂量相差20倍；之二，当不同患者服用同一剂量时的血药浓度可相差30~50倍；之三，患者用华法林的有效率约在25%~80%之间，有大于/等于20%的患者几乎无效。
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另一个例子是抗惊厥和抗癫痫药卡马西平。2007年12月12日，美国食品和药物管理局(FDA)通知要求卡马西平生产企业修改说明书，增加亚裔患者用卡马西平前要先查人类白细胞抗原等位基因(HLA-B*1502)。这是因为，HLA-B*1502阳性患者服用卡马西平后可引发罕见的、严重的，甚至是致命的皮肤反应——Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。这足以证明人类基因多态性对药物的疗效和副作用有多么大的影响!目前，FDA要求检测药酶基因多态性的品种除卡马西平外，还有托摩西汀、伊立替康、苯妥英钠、伏立康唑、他莫昔芬、华法林、硫唑嘌呤、可待因等。
那么什么是基因多态性呢？基因多态性又表现在哪里呢？基因多态性是指，在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。基因多态性表现在：药物代谢酶(比如影响药物代谢的细胞色素P450等的多态性)、药物转运蛋白(如影响药物吸收、分布、排泄的P-糖蛋白的多态性)、受体或靶位(如与许多疾病相关的β2肾上腺素能受体的多态性)、离子通道(如与很多重要生理功能相关的钙离子通道的多态性)、信息通路的靶点(如存在于细胞质膜、与许多癌症相关的酪氨酸激酶等的多态性)，它们的多态性导致了药物治疗中的药效不同和药物不良反应的多样性。
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未来可用于优化化疗方案
开篇谈到的他莫西芬之所以疗效不同，致力于抗癌药物基因组学研究的学者已对其做出了研究说明。他莫西芬在过去的30多年里，广泛应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者的预防和治疗。它在人体内首先要经过一些酶的代谢，转化为另一种化合物才能发挥对抗雌激素、对抗肿瘤的作用。而叫做CYP2D6的代谢酶是他莫西芬代谢中较重要的酶，它的基因多态性对他莫西芬的代谢有重要意义。各种原因引起这个酶的活性减弱，都能使他莫西芬代谢减弱，从而导致乳腺癌再发的危险增加，无瘤生存率降低。已经证明，与携带正常功能CYP2D6基因型的患者相比，携带CYP2D6*4、*5、*10、*41等位基因的患者，乳腺癌复发率增加，无复发期减少，无瘤生存率降低。这也就不难解释前面提到的两位患者为什么服用他莫西芬后效果迥异了。
事实上在抗肿瘤药物不良反应上，因为基因多态性，也会产生程度不同的反应。以临床常用的化疗药物之一的铂类药物为例，铂类药物不良反应中胃肠道反应是最常见的，发生不同程度的食欲下降、恶心、呕吐等胃肠道不良反应的含有顺铂方案几乎是100%。胃肠道反应根据反应程度由轻到重按照一、二、三、四级分类。有学者经研究表明，在中国的患者中，如果患者携带至少一个某等位基因的某些突变体，就会增加2.5倍的三级或四级胃肠毒性。
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对抗肿瘤药物的药物基因组学研究较多的还有5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、铂类药物、依立替康等。如有学者根据5-氟尿嘧啶一些代谢酶的基因多态性位点在重庆地区肿瘤患者中的分布特点，经进一步研究证实：5-氟尿嘧啶对该地区肿瘤患者的毒性较弱，有效性中等。
有学者认为，恶性肿瘤的药物基因组学研究仍处于起步阶段，真正用于临床的还很少，且存在一些问题，如不同研究中心的药物基因组学研究的结果往往差异较大，甚至相互矛盾。未来的愿景就是依据患者基因组特征来优化化疗方案，真正做到因人而异，指导临床开具适合每一个个体治疗的“基因处方”，以最适合的药物剂量和最佳的药物组合使患者充分享受“量体裁衣”的治疗，彻底改变目前应用抗肿瘤药物对至少约70%的患者疗效有限，20%~40%的患者甚至有可能接受了错误药物治疗的现状。
令人欣喜的是，近10年来药物基因组学研究在针对肿瘤组织本身变异的靶向治疗中，获得了突飞猛进的发展，大大促进了肿瘤的个体化医疗。如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗(Trastuzumab)，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和盐酸厄洛替尼(Erlotinib)，治疗结直肠癌的西妥昔单抗(Cetuximab)，治疗肾细胞癌的舒尼替尼(Sunitinib)和索拉非尼(Sorafenib)等，目前这些药物在我国癌症患者治疗中发挥着越来越大的作用。相信不久的将来，药物基因组学会给人类战胜癌症带来充满希望的美好前景。
(作者单位：北京大学肿瘤医院药剂科), 百拇医药
□ 杨 锐
个体之间还存在基因组差异
近日，有两位朋友的亲属不幸先后患了乳腺癌，两人都被诊断是浸润性小叶癌，且分期都是Ⅱb期，先后在同一家医院做了“保乳肿瘤摘除术”。由于两人雌激素受体均为阳性，术后医生按常规疗法，给予抗肿瘤激素类药物他莫昔芬治疗。虽然两人一般身体状况相同，服用的药物的生产厂家和服用剂量相同，但是数月后复查结果却大相径庭：一人无转移、复发迹象；另一人却在腋下发现了大量转移淋巴结。大家惋叹怜惜之余，不由得奇怪，为什么同样的药物用在不同的人身上，哪怕病理诊断、临床分期、药物的用法用量等一般情况都相同，在临床上的疗效和不良反应却千差万别呢？
其实，此类病例不胜枚举。笔者也常听说一些疑难杂症的患者，一听说民间什么地方有偏方，效果如何如何好时，便会趋之若鹜，哪怕千里迢迢，哪怕价格昂贵!可用药后的结果却往往有的喜有的忧。对此现象，即便是普通百姓，也会解释为“个体差异”。但是，这其中的差异究竟在哪里呢？作为一名药学工作者，当用传统的药代动力学、药效学等原理无法解释这类问题时，就应该考虑到基因变异与药物效应之间的关系了。
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人类基因组计划研究结果表明，不同个体的DNA有99.9%是一样的，仅存在0.1%的差异,而这些差异大部分呈单核苷酸多态性(SNP)。药理遗传学研究发现，这种基因组序列上的微小差异，可显著影响不同个体对药物治疗的敏感性及毒性反应。
基因多态性影响药效和安全
那么，在这里就不能不提到“药物基因组学”。药物基因组学是近年来出现的、发展迅速并充满希望的新兴学科，它以功能基因组学与分子药理学为基础，以提高药物的疗效及安全性为目标，应用基因组学对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和不良反应，并以此为平台开发新药、指导合理用药，从而达到提高药物使用的有效性、安全性和经济性的目的。简而言之，药物基因组学就是研究患者的药物效应个体差异与基因多态性的关系。这个基因多态性就成为许多学者研究的课题，它的重要性可以用下面两个例子来说明：
许多患者在得了深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死等疾病后，为了预防和治疗血栓栓塞，都要服用华法林。对华法林的使用，在临床往往受到特别的关注，原因就是基因多态性对其影响极其显著。影响之一表现在，欲达到有效治疗效果，可使不同患者的服用剂量相差20倍；之二，当不同患者服用同一剂量时的血药浓度可相差30~50倍；之三，患者用华法林的有效率约在25%~80%之间，有大于/等于20%的患者几乎无效。
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另一个例子是抗惊厥和抗癫痫药卡马西平。2007年12月12日，美国食品和药物管理局(FDA)通知要求卡马西平生产企业修改说明书，增加亚裔患者用卡马西平前要先查人类白细胞抗原等位基因(HLA-B*1502)。这是因为，HLA-B*1502阳性患者服用卡马西平后可引发罕见的、严重的，甚至是致命的皮肤反应——Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。这足以证明人类基因多态性对药物的疗效和副作用有多么大的影响!目前，FDA要求检测药酶基因多态性的品种除卡马西平外，还有托摩西汀、伊立替康、苯妥英钠、伏立康唑、他莫昔芬、华法林、硫唑嘌呤、可待因等。
那么什么是基因多态性呢？基因多态性又表现在哪里呢？基因多态性是指，在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。基因多态性表现在：药物代谢酶(比如影响药物代谢的细胞色素P450等的多态性)、药物转运蛋白(如影响药物吸收、分布、排泄的P-糖蛋白的多态性)、受体或靶位(如与许多疾病相关的β2肾上腺素能受体的多态性)、离子通道(如与很多重要生理功能相关的钙离子通道的多态性)、信息通路的靶点(如存在于细胞质膜、与许多癌症相关的酪氨酸激酶等的多态性)，它们的多态性导致了药物治疗中的药效不同和药物不良反应的多样性。
, 百拇医药
未来可用于优化化疗方案
开篇谈到的他莫西芬之所以疗效不同，致力于抗癌药物基因组学研究的学者已对其做出了研究说明。他莫西芬在过去的30多年里，广泛应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者的预防和治疗。它在人体内首先要经过一些酶的代谢，转化为另一种化合物才能发挥对抗雌激素、对抗肿瘤的作用。而叫做CYP2D6的代谢酶是他莫西芬代谢中较重要的酶，它的基因多态性对他莫西芬的代谢有重要意义。各种原因引起这个酶的活性减弱，都能使他莫西芬代谢减弱，从而导致乳腺癌再发的危险增加，无瘤生存率降低。已经证明，与携带正常功能CYP2D6基因型的患者相比，携带CYP2D6*4、*5、*10、*41等位基因的患者，乳腺癌复发率增加，无复发期减少，无瘤生存率降低。这也就不难解释前面提到的两位患者为什么服用他莫西芬后效果迥异了。
事实上在抗肿瘤药物不良反应上，因为基因多态性，也会产生程度不同的反应。以临床常用的化疗药物之一的铂类药物为例，铂类药物不良反应中胃肠道反应是最常见的，发生不同程度的食欲下降、恶心、呕吐等胃肠道不良反应的含有顺铂方案几乎是100%。胃肠道反应根据反应程度由轻到重按照一、二、三、四级分类。有学者经研究表明，在中国的患者中，如果患者携带至少一个某等位基因的某些突变体，就会增加2.5倍的三级或四级胃肠毒性。
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对抗肿瘤药物的药物基因组学研究较多的还有5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、铂类药物、依立替康等。如有学者根据5-氟尿嘧啶一些代谢酶的基因多态性位点在重庆地区肿瘤患者中的分布特点，经进一步研究证实：5-氟尿嘧啶对该地区肿瘤患者的毒性较弱，有效性中等。
有学者认为，恶性肿瘤的药物基因组学研究仍处于起步阶段，真正用于临床的还很少，且存在一些问题，如不同研究中心的药物基因组学研究的结果往往差异较大，甚至相互矛盾。未来的愿景就是依据患者基因组特征来优化化疗方案，真正做到因人而异，指导临床开具适合每一个个体治疗的“基因处方”，以最适合的药物剂量和最佳的药物组合使患者充分享受“量体裁衣”的治疗，彻底改变目前应用抗肿瘤药物对至少约70%的患者疗效有限，20%~40%的患者甚至有可能接受了错误药物治疗的现状。
令人欣喜的是，近10年来药物基因组学研究在针对肿瘤组织本身变异的靶向治疗中，获得了突飞猛进的发展，大大促进了肿瘤的个体化医疗。如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗(Trastuzumab)，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和盐酸厄洛替尼(Erlotinib)，治疗结直肠癌的西妥昔单抗(Cetuximab)，治疗肾细胞癌的舒尼替尼(Sunitinib)和索拉非尼(Sorafenib)等，目前这些药物在我国癌症患者治疗中发挥着越来越大的作用。相信不久的将来，药物基因组学会给人类战胜癌症带来充满希望的美好前景。
(作者单位：北京大学肿瘤医院药剂科), 百拇医药