新技术引领药物开发潮
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RNAi治疗机制示意图
A：siRNA通过设计符合基因靶点；B：合成的siRNA应具有药物特点：给药的稳定性和结合性；C：修饰的siRNA可以穿透细胞膜并具备使基因沉默的RNAi机制；D：基因沉默达到治疗效果。 图片来源：ALNYLAM.COM
尽管小分子和生物药物如单克隆抗体已经取得了极大成功，但仍然远远未能满足实际临床需求，寻找药物发现的新方法和新型药物传递系统(按预期方式和速率释出药物并输送至特定部位的现代药物制剂)成为迫切需要。一些新技术平台有望解决许多药物开发中长期存在的问题，其中最引人注目的技术之一是RNA干扰(RNAi)，其前景良好。
RNAi传递技术
RNAi，即通过调节基因功能使低聚核苷酸成为药物并发挥其作用，不过其传递却成为主要挑战。该领域的开发公司主要采用三种方法解决传递问题，即“裸”传递(无需传递媒介)、病毒传递和非病毒(以脂类或聚合物为媒介)传递。
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丹麦Santaris制药公司正对“裸”传递进行研究。该传递在序列中采用锚定核酸(LNAs)代替标准核酸。研究表明，与其他RNAi传递技术相比，该方法具有基因沉默持续时间长、毒性低且靶点特异选择性好等特点。大部分细胞系可使用这些“裸”分子，包括难以转染的原代细胞核悬浮细胞系。当低聚核苷酸吸收LANs后，在分子中会诱导生成一个RNA高亲和分子。LNAs还具有核酸酶抵抗性，因此在低聚核苷酸内可保持稳定。
Santaris公司已经使用了肝脏特异性miRNA-122作为LNA平台概念验证的一个靶点。miRNA-122是丙型肝炎病毒(HCV)复制的必不可少的因子之一，参与脂肪酸和胆固醇代谢。
Santaris公司开发的先导化合物Miravirsen是首个人miRNA抑制剂，它是LNA修饰低聚核苷酸(LNA-AntimiR)，可与miRNA-122结合，对抵抗HCV提供了独特的作用方式。该化合物在HCV基因组某一区域内分成两部分，分别与miRNA匹配。对于Miravirsen来说，亲和性固然重要，但并不是其对miRNA-122有效抑制的惟一因素，Miravirsen同时还具有高度生物稳定性以及良好的药物代谢动力学特性。
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Miravirsen的两项I期临床试验已经完成，结果表明其耐受性良好，而且能降低胆固醇。目前Miravirsen已进入II期临床试验。对HCV感染者进行的IIa期临床试验结果表明，随着时间的推移，HCV RNA浓度依赖性下降。在这些患者中，肝酶血清水平下降，表明其可以明显提升肝脏健康水平。6/9的患者治疗反应良好，其中4/9的患者体内未检测出HCV，由于只采用单一药物治疗了4周，因此该结果令人很满意。Miravirsen可单独一种作为泛基因型HCV药物，也可与其他药物联合使用。
全球HCV感染患者有1.7亿人，还不包括病毒潜伏很多年未被诊断的人群。目前对该病采用多年的一线治疗方法主要是基于PEG干扰素(INF)/病毒唑(RBV)，但这种联合用药耐受性差，持续病毒应答率只能达到40%~50%。最近，蛋白酶类抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和特拉匹韦(Telaprevir)获得美国食品药品管理局(FDA)批准，可联合INF/RBV使用，能提高持续病毒学应答率。未来HCV的治疗可能是不同作用机制药物的联合使用。
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siRNA传递技术
Arrowhead Research公司称其动力学聚合物(DPC)是一种基于siRNA传递平台的靶向聚合物，即采用DPC将siRNA载入肝细胞。
目前该公司已开发出了第一代DPC类药物，对其做了大量的实验研究。由于采用siRNA敲除基因后，凝血时间延长，该药物可用来治疗血栓。用DPC靶向敲除基因需要嗜肝siRNA和一个肝细胞靶向聚合物如N-乙酰半乳糖胺(NAG)——是肝细胞的良好配体，两者结合后基因敲除效果显著。
DPC技术的疾病靶点是乙型肝炎病毒(HBV)感染，全世界有3亿患者，且每年有50万人死于乙肝导致的肝细胞性肝癌(HCC)。因此，乙肝的治疗远未满足临床需求。目前的PEGASYS疗法并不十分有效且具有一定的副作用，而siRNA则可靶向于HBV在肝脏中的转录过程，进而减少其复制。目前，一家临床试验机构已经确认并计划在2013年于亚洲开始I期临床试验。
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纳米传递技术
诺华制药公司siRNA项目负责人Michael Keller声称他们已经完成了壳聚糖/siRNA纳米粒子。壳聚糖是一类线性多糖，是地球上存在的第二多生物聚合物，已经用于包括水过滤、药物传递(胰岛素)和医用敷料等领域。适用于siRNA的壳聚糖来源广泛，多数来自甲壳类动物的壳层。
诺华公司的研究人员制作了一些不同的壳聚糖/siRNA的纳米粒子，并对这些聚合物在各种细胞类型中进行评估。研究表明，在壳聚糖中低NP比率对其活性非常重要，而毒性也最小。
Keller说：“小分子壳聚糖吸收性好，主要原因在于其活性高。”体内实验包括对小鼠口服聚合物的研究结果表明，siRNA在胃外部累积并运至全身。这些预实验表明，壳聚糖/siRNA聚合物可下调胃肠内的内源性基因。, http://www.100md.com(伊 遥 编译)