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炎症这把“双刃剑” -- 生命之盾还是病痛之源?
http://www.100md.com 2013年2月20日
     2013年后出版的《科学》杂志开辟了一期“炎症”专刊,共发表一篇导论《炎症的阴和阳》和4篇相关的综述文章。随后,《科学—信号转导》又推出焦点专辑,包含“了解炎症机理”编辑部评述及“炎症”和“免疫学”专栏论文、综述和播客,作为《科学》专刊的补充。

    发炎与消炎是免疫系统特有的功能,代表着机体损伤及修复的自然过程。炎症有急性与慢性之分,由病原体感染或非感染因素引起,有些炎症是可控的,而有些炎症是不可控的。

    炎症的发生有利有弊,通常短期急性炎症对健康有好处,而长期慢性炎症对健康有坏处。那么,如何才能避免炎症从“生命之盾”变成“病痛之源”呢?

    恶性肿瘤、Ⅱ型糖尿病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病等均为多发性和渐进性代谢疾病。这类疾病的“罪魁祸首”就是慢性炎症,已知1β-、16-、17-、23-白介素、α-肿瘤坏死因子等促炎症细胞因子正是慢性炎症的“肇事者”。
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    由病原体感染而迁延不愈导致慢性炎症并致癌已经是“铁证如山”,如乙型及丙型肝炎病毒感染诱发肝癌、血吸虫感染诱发膀胱癌、幽门螺杆菌感染诱发胃癌、毒性大肠杆菌感染诱发结直肠癌等。

    除病原体感染外,能引起慢性炎症的还有吸烟、污染、辐射等“外因”以及饱和脂肪酸、含脱脂蛋白B的脂蛋白、蛋白质聚合体等“内因”。

    致癌细菌的“新定义”

    细菌感染引起的慢性炎症已成为致癌的最大嫌疑,但并非所有细菌都能致癌。以大肠杆菌为例,只有含“基因毒性岛”的大肠杆菌才能诱发结直肠癌。

    基因毒性岛是指大肠杆菌基因组中的聚酮合酶基因,带有该基因的NC101菌株被称为“毒性”大肠杆菌。若把该毒性基因删除,尽管肠炎依旧,但其致癌性及侵润性皆减弱。

    现在知道,结直肠癌归根结底还是由肠道细菌产生的聚酮类化合物诱发的。不过,聚酮合酶及聚酮类化合物究竟如何参与炎症向癌症的转化过程,目前还不清楚。
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    毒性大肠杆菌为肠黏膜结合细菌,在正常人肠道内仅有20%,而在炎症性肠病及肠炎相关性结直肠癌患者的肠道中所占比例极高,分别达到40%和66.7%。在毒性大肠杆菌占优势的肠道中,非毒性菌群(如粪肠球菌)的比例相应降低。

    “杀敌三千,自损一百”

    免疫细胞不仅要消灭“外敌”——病原体,而且还要清除“内鬼”——癌细胞。不同于抗体,细胞因子并非“短兵相接”,而是“借刀杀人”。被抗原激活的T细胞可释放促炎症细胞因子,刺激巨噬细胞等释放一氧化氮及活性氧,从而有效杀灭入侵的病原体。

    尽管低浓度一氧化氮对身体有益,但高浓度一氧化氮在杀菌的同时也会伤害身体细胞。例如,一氧化氮的瞬时性爆发,会造成关节滑膜细胞损伤。若慢性炎症持续,不仅会诱发滑膜炎,而且可能发展成关节炎。
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    滑膜炎发生的真正“元凶”是细菌或其他病原体的慢性感染,其中一氧化氮只是充当了发病的媒介。用抗生素抗感染、雷帕霉素抑制免疫激活、青蒿素抑制一氧化氮合成等方法,均能阻断滑膜炎的发生及恶化。

    一氧化氮还能与超氧阴离子结合形成过氧化亚硝酸盐,它不仅是一种极强的DNA诱变剂,而且能促进酪氨酸硝基化,可分别从基因和蛋白质水平上造成细胞的多种功能障碍。

    高脂和炎症才是脂肪肝的诱因

    过去曾认为,脂肪肝是因为长期酗酒而引起的肝细胞酒精中毒(酒精性脂肪肝),但后来发现,肥胖与脂肪肝的关系比饮酒更密切(非酒精性脂肪肝)。至于肥胖如何导致脂肪肝的原因并不十分清楚。

    在正常肝枯否细胞表面通常没有CD14表面受体的表达,即使细菌感染释放出脂多糖,也不会刺激肝枯否细胞。反之,若摄入高脂饮食,并伴有细菌脂多糖,CD14便会受到诱导,导致肝枯否细胞对脂多糖应答增强,并分泌促炎症细胞因子而引起非病毒性肝炎。
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    肥胖者的脂肪细胞可分泌瘦素,它与肥胖蛋白受体结合后经STAT3转录因子也能激活CD14表达,同样能提高枯否细胞对脂多糖的应答而引起肝炎。髓样细胞中JNK1和JNK2激酶是肥胖诱导免疫细胞募集、脂肪组织发炎、胰岛素抗性及葡萄糖失衡所必需的蛋白激酶。

    自噬充当细胞的“清道夫”

    动脉粥样硬化是多种心血管病的成因,其起始步骤是低密度脂蛋白被活性氧自由基氧化。氧化型低密度脂蛋白接触动脉血管壁造成的损伤,可启动一系列细胞修复反应,包括单核细胞招募、巨噬细胞克隆刺激因子分泌、单核细胞分化为巨噬细胞、巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白、胆固醇以脂滴形式堆积形成泡沫细胞等。

    若巨噬细胞不能加工氧化低密度脂蛋白,它们就不断膨胀并破裂,把更多的氧化胆固醇留在动脉壁上,激发更强烈的免疫反应,导致动脉炎症和噬斑形成,使平滑肌细胞增大和加厚,血管变窄且血流减慢,最终发展成中风和心肌梗死。
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    肥胖和动脉粥样硬化受细胞自噬活性调节。自噬活性高,脂滴分解为游离胆固醇并外排;自噬活性低,脂滴无法与溶酶体形成自噬小体,胆固醇继续堆积无法外排。在此过程中,Wip1磷酸酶通过mTOR途径抑制细胞自噬,控制脂肪堆积和动脉粥样硬化形成。

    在饲喂高脂饮食的小鼠中,将Wip1基因敲除后,不仅能抑制巨噬细胞转变成泡沫细胞,也能阻止动脉粥样硬化形成噬斑。不过,Wip1位于mTOR上游,只要能抑制mTOR(如雷帕霉素),也能促进自噬活化。

    硝基化:自噬的“克星”

    一氧化氮通过对蛋白激酶中半胱氨酸的S-硝基化可阻断细胞自噬活性。以mTOR信号通路为例,上游IKKβ激酶的S-硝基化,可减少磷酸化IKKβ激酶数量及下游激酶的磷酸化,导致mTOR激活,自噬功能受阻。

    S-硝基化修饰是一种可逆反应,当巯基化合物或抗氧化剂存在时会从蛋白质上脱落。蛋白质中酪氨酸则能发生不可逆硝化反应,其诱因是一氧化氮与超氧阴离子反应生成的过氧化亚硝酸阴离子。
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    在老龄动物中,内皮型一氧化氮合酶仍然正常表达,但一氧化氮却明显不足,原因在于一氧化氮结合超氧阴离子而被消耗。同时,当活性氧过量时,一氧化氮合酶可发生“解偶联”,不再合成一氧化氮,而是产生超氧阴离子。

    老年健康的“杀手锏”

    小鼠衰老树突状细胞中充满氧化修饰蛋白质,这些蛋白质都聚集在溶酶体形成的内酶体中。蛋白质氧化损伤使树突状细胞抗原加工与呈递能力减弱,用抗氧化剂处理可恢复其免疫应答功能。因此,老年人应注意补充抗氧化剂,多吃新鲜蔬菜和水果。

    缺锌随年龄增长而加剧,造成免疫功能下降和炎症相关疾病滋生。缺锌是老龄动物锌转运蛋白功能失调所致,即使提供正常剂量的锌,细胞也无法足量吸收。只有把膳食中锌的剂量提高到正常剂量的10倍时,老龄动物的炎症指标才能接近幼龄动物的水平。

    美国农业部建议老年人每天补锌11毫克(男)或8毫克(女)。食用海鲜和肉类也能适量补锌,但只吃谷物和蔬菜则不够。补锌切勿过量,每天超过40毫克,会干扰其他微量元素吸收。, 百拇医药(广州中医药大学教授 曾庆平)