关注左氧氟沙星说明书修订后的临床使用
左氧氟沙星为喹诺酮类抗菌药物，处方量不大，但医院药房调剂过程中发现存在较大比例的不合理用药，为此笔者收集了2013年1~2月门诊所有开具左氧氟沙星片剂及注射剂药物处方，予以汇总分析，供临床用药参考。
临床应用还需严控指征
处方分析发现，左氧氟沙星应用于说明书内适应证比例不高，且没有用于复杂性皮肤及皮肤结构感染、非复杂性皮肤及皮肤软组织感染的情况；肠道、社区获得性呼吸道或社区获得性泌尿系统感染，以及其他文献支持的适应证用药(女性生殖道感染、肺结核、幽门螺杆菌感染等)占80.95%，选药基本合理。
8例文献不支持适应证的处方中，除2例确实为适应证不适宜外，其余均与诊断书写不完整有关，如诊断“慢性支气管炎”，只有写明急性发作才有使用抗菌药的指征等，提示应加强处方规范书写的意识与管理。两例适应证不适宜的处方，一个是给予5岁包皮炎患儿左氧氟沙星注射液外用(18岁以下患者禁止喹诺酮类药全身给药；作为主要供全身应用的品种，其也不提倡局部用药，以尽量延缓细菌耐药性产生)；另一个是给予子宫颈鳞状上皮不典型增生手术后患者服用左氧氟沙星片(该药不建议用于围手术期预防用药，且用药时机上，术后感染的预防，抗菌药物建议术前即给予而不是术后；一般应静脉给药，较小的手术若选择口服应提前1小时给药)。
, 百拇医药
此外，还有1例处方诊断为“上呼吸道细菌感染”。急性上呼吸道感染是内科门急诊中最常见的疾病，它包括普通感冒、流行性感冒和咽炎等。急性上呼吸道感染最常见的病原体为病毒，仅少数为细菌引起；而细菌引起的急性上呼吸道感染主要为溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等。β内酰胺类(如青霉素)、大环内酯类等抗菌药治疗大多数急性上呼吸道细菌性感染就可获得良好的疗效。而喹诺酮类药物不应作为治疗急性细菌性上呼吸道感染的首选药物(中华感染与化疗杂志2009年第2期《喹诺酮类抗菌药在呼吸系统感染中的合理应用》)。且近年来，我国细菌耐药性监测数据显示，病原菌对喹诺酮类药物的耐药性增长较快。该病例虽为社区获得性呼吸道感染，选药不尽合理。
临床给药方案需及时更新
近年来，欧美多数国家已经根据药代动力学/药效动力学(PK/PD)理论和相关循证医学研究成果对喹诺酮类药物用药剂量和给药方案进行了修正：环丙沙星400毫克，1次/8小时；左氧氟沙星750毫克，1次/日。而此次的国内说明书修订要求，左氧氟沙星常规用法250~750毫克，每日一次；肾功能不全患者(肌酐清除率<50毫升/分)延长为每48小时一次。另外，2009版《国家基本药物临床应用指南》也多次提及左氧氟沙星可0.4~0.5克，1次/日给药；对结核病，《中国国家处方集》491页记载，为了提高血药峰值浓度，喹诺酮类药物等宜顿服。
, 百拇医药
处方分析发现，虽然相关的PK/PD理论、文献依据、新说明书修订信息已经发布，但大多数处方仍在沿用传统的用药剂量和给药方案。说明有必要进一步加强用药宣传，提高临床整体合理用药水平，此亦为本次左氧氟沙星专项处方调查分析的主要目的。
联合用药需关注心脏病风险
左氧氟沙星的联合用药也存在问题，如对支气管炎患者联用左氧氟沙星与阿奇霉素。中华医学会呼吸病学分会感染学组在《合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识》中记载，大环内酯类抗菌药单药使用即可导致患者心电图Q-T间期延长；与喹诺酮类药物联用时，更增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。而对于发病在住院≥5日后，有多重耐药病原菌感染危险因素的医院获得性肺炎患者，《中国国家处方集》第400页记载，在次选药物中，对军团菌感染可用大环内酯类和(或)氟喹诺酮类，但用药宜考虑获益与风险的对比。
不合理联用的情况还有，给门诊胃肠炎患者予左氧氟沙星、小檗碱、头孢地嗪、阿米卡星4联用药。而抗菌药物临床应用监测网要求，联合用药品种过多(同时使用多于3种)，则评价为不合理使用抗菌药。
, http://www.100md.com
此外，左氧氟沙星与多潘立酮的联用也应注意加强监测。因为左氧氟沙星有QT间期延长的不良反应，其心脏器官疾病(心脏停搏、心悸、室性心动过速、室性心律不齐)发生率为1%~10%；而加拿大卫生部2012年3月曾警示，多潘立酮有引起严重心律失常和猝死的风险，其可能与增加严重室性心律失常或心源性猝死风险有关，尤其是对于多潘立酮日剂量超过30毫克和年龄大于60岁的患者。因此，若临床需要联用二者，建议加强监测。
其他细节也应关注
处方分析中笔者还发现存在其他几点不理想或应提醒之处，现一并指出。
左氧氟沙星新修订说明书黑框警告：在所有年龄组中，氟喹诺酮类药物(包括左氧氟沙星)可致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加；在60岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中，这个风险进一步增加。氟喹诺酮类药物(包括左氧氟沙星)可使重症肌无力患者的肌无力恶化，应避免已知重症肌无力病史的患者使用左氧氟沙星。
, 百拇医药
左氧氟沙星口服片剂和注射剂生物利用度几近等价，因此应关注静脉用药的指征，即何时对患者更为有利(如患者不能耐受口服给药等)。若使用注射剂，应在不少于60~90分钟的时间内缓慢静脉滴注；不得向左氧氟沙星注射液中加入添加剂或其他药物；在输注左氧氟沙星注射液前后，使用与左氧氟沙星注射液和通过同一通路输注的其他药物相容的注射液冲洗静脉通路。
还应关注左氧氟沙星与茶碱的相互作用。虽然，在一项14名健康志愿者参加的临床试验中未发现左氧氟沙星对茶碱的血浆浓度、AUC及其他代谢参数有明显影响；也未观察到茶碱对左氧氟沙星的吸收和代谢有明显作用。但是，同时应用其他喹诺酮类抗菌药和茶碱时，可导致患者茶碱的清除半衰期延长，血药浓度升高，从而增加茶碱相关不良反应的发生率。因此，与左氧氟沙星同时使用时，应密切监测茶碱水平，并对药物剂量进行适当调整。无论茶碱的血药浓度是否升高，均有可能出现不良反应，如癫痫。
总之，临床患者病情复杂，选药与用药应是疗效、不良反应等各方面综合权衡取舍的结果。以上处方调查与分析，不一定全然就是不合理用药表现，笔者旨在信息提供与提醒，以供处方用药多一份参考。
(作者单位：福建省宁德人民医院药剂科)
相关链接：
2012年12月原国家食品药品监管局修订了左氧氟沙星口服片剂和注射剂说明书(国食药监注〔2012〕373号)，其适应证包括医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性细菌性发作、复杂性皮肤及皮肤结构感染、非复杂性皮肤及皮肤软组织感染、慢性细菌性前列腺炎、复杂性尿路感染、急性肾盂肾炎、非复杂性尿路感染、吸入性炭疽(暴露后)11种。, 百拇医药(李枝端)
临床应用还需严控指征
处方分析发现，左氧氟沙星应用于说明书内适应证比例不高，且没有用于复杂性皮肤及皮肤结构感染、非复杂性皮肤及皮肤软组织感染的情况；肠道、社区获得性呼吸道或社区获得性泌尿系统感染，以及其他文献支持的适应证用药(女性生殖道感染、肺结核、幽门螺杆菌感染等)占80.95%，选药基本合理。
8例文献不支持适应证的处方中，除2例确实为适应证不适宜外，其余均与诊断书写不完整有关，如诊断“慢性支气管炎”，只有写明急性发作才有使用抗菌药的指征等，提示应加强处方规范书写的意识与管理。两例适应证不适宜的处方，一个是给予5岁包皮炎患儿左氧氟沙星注射液外用(18岁以下患者禁止喹诺酮类药全身给药；作为主要供全身应用的品种，其也不提倡局部用药，以尽量延缓细菌耐药性产生)；另一个是给予子宫颈鳞状上皮不典型增生手术后患者服用左氧氟沙星片(该药不建议用于围手术期预防用药，且用药时机上，术后感染的预防，抗菌药物建议术前即给予而不是术后；一般应静脉给药，较小的手术若选择口服应提前1小时给药)。
, 百拇医药
此外，还有1例处方诊断为“上呼吸道细菌感染”。急性上呼吸道感染是内科门急诊中最常见的疾病，它包括普通感冒、流行性感冒和咽炎等。急性上呼吸道感染最常见的病原体为病毒，仅少数为细菌引起；而细菌引起的急性上呼吸道感染主要为溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等。β内酰胺类(如青霉素)、大环内酯类等抗菌药治疗大多数急性上呼吸道细菌性感染就可获得良好的疗效。而喹诺酮类药物不应作为治疗急性细菌性上呼吸道感染的首选药物(中华感染与化疗杂志2009年第2期《喹诺酮类抗菌药在呼吸系统感染中的合理应用》)。且近年来，我国细菌耐药性监测数据显示，病原菌对喹诺酮类药物的耐药性增长较快。该病例虽为社区获得性呼吸道感染，选药不尽合理。
临床给药方案需及时更新
近年来，欧美多数国家已经根据药代动力学/药效动力学(PK/PD)理论和相关循证医学研究成果对喹诺酮类药物用药剂量和给药方案进行了修正：环丙沙星400毫克，1次/8小时；左氧氟沙星750毫克，1次/日。而此次的国内说明书修订要求，左氧氟沙星常规用法250~750毫克，每日一次；肾功能不全患者(肌酐清除率<50毫升/分)延长为每48小时一次。另外，2009版《国家基本药物临床应用指南》也多次提及左氧氟沙星可0.4~0.5克，1次/日给药；对结核病，《中国国家处方集》491页记载，为了提高血药峰值浓度，喹诺酮类药物等宜顿服。
, 百拇医药
处方分析发现，虽然相关的PK/PD理论、文献依据、新说明书修订信息已经发布，但大多数处方仍在沿用传统的用药剂量和给药方案。说明有必要进一步加强用药宣传，提高临床整体合理用药水平，此亦为本次左氧氟沙星专项处方调查分析的主要目的。
联合用药需关注心脏病风险
左氧氟沙星的联合用药也存在问题，如对支气管炎患者联用左氧氟沙星与阿奇霉素。中华医学会呼吸病学分会感染学组在《合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识》中记载，大环内酯类抗菌药单药使用即可导致患者心电图Q-T间期延长；与喹诺酮类药物联用时，更增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。而对于发病在住院≥5日后，有多重耐药病原菌感染危险因素的医院获得性肺炎患者，《中国国家处方集》第400页记载，在次选药物中，对军团菌感染可用大环内酯类和(或)氟喹诺酮类，但用药宜考虑获益与风险的对比。
不合理联用的情况还有，给门诊胃肠炎患者予左氧氟沙星、小檗碱、头孢地嗪、阿米卡星4联用药。而抗菌药物临床应用监测网要求，联合用药品种过多(同时使用多于3种)，则评价为不合理使用抗菌药。
, http://www.100md.com
此外，左氧氟沙星与多潘立酮的联用也应注意加强监测。因为左氧氟沙星有QT间期延长的不良反应，其心脏器官疾病(心脏停搏、心悸、室性心动过速、室性心律不齐)发生率为1%~10%；而加拿大卫生部2012年3月曾警示，多潘立酮有引起严重心律失常和猝死的风险，其可能与增加严重室性心律失常或心源性猝死风险有关，尤其是对于多潘立酮日剂量超过30毫克和年龄大于60岁的患者。因此，若临床需要联用二者，建议加强监测。
其他细节也应关注
处方分析中笔者还发现存在其他几点不理想或应提醒之处，现一并指出。
左氧氟沙星新修订说明书黑框警告：在所有年龄组中，氟喹诺酮类药物(包括左氧氟沙星)可致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加；在60岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中，这个风险进一步增加。氟喹诺酮类药物(包括左氧氟沙星)可使重症肌无力患者的肌无力恶化，应避免已知重症肌无力病史的患者使用左氧氟沙星。
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左氧氟沙星口服片剂和注射剂生物利用度几近等价，因此应关注静脉用药的指征，即何时对患者更为有利(如患者不能耐受口服给药等)。若使用注射剂，应在不少于60~90分钟的时间内缓慢静脉滴注；不得向左氧氟沙星注射液中加入添加剂或其他药物；在输注左氧氟沙星注射液前后，使用与左氧氟沙星注射液和通过同一通路输注的其他药物相容的注射液冲洗静脉通路。
还应关注左氧氟沙星与茶碱的相互作用。虽然，在一项14名健康志愿者参加的临床试验中未发现左氧氟沙星对茶碱的血浆浓度、AUC及其他代谢参数有明显影响；也未观察到茶碱对左氧氟沙星的吸收和代谢有明显作用。但是，同时应用其他喹诺酮类抗菌药和茶碱时，可导致患者茶碱的清除半衰期延长，血药浓度升高，从而增加茶碱相关不良反应的发生率。因此，与左氧氟沙星同时使用时，应密切监测茶碱水平，并对药物剂量进行适当调整。无论茶碱的血药浓度是否升高，均有可能出现不良反应，如癫痫。
总之，临床患者病情复杂，选药与用药应是疗效、不良反应等各方面综合权衡取舍的结果。以上处方调查与分析，不一定全然就是不合理用药表现，笔者旨在信息提供与提醒，以供处方用药多一份参考。
(作者单位：福建省宁德人民医院药剂科)
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2012年12月原国家食品药品监管局修订了左氧氟沙星口服片剂和注射剂说明书(国食药监注〔2012〕373号)，其适应证包括医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性细菌性发作、复杂性皮肤及皮肤结构感染、非复杂性皮肤及皮肤软组织感染、慢性细菌性前列腺炎、复杂性尿路感染、急性肾盂肾炎、非复杂性尿路感染、吸入性炭疽(暴露后)11种。, 百拇医药(李枝端)