遵循规范 精要陈述 ——原料药CTD信息汇总表制备工艺申报资料中存在的问题与建议
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(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心)
自从2011年6月国家食品药品监督管理部门下发《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准(试行)和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》(食药监办注[2011]98号)后，国内相关申报单位积极按照通知要求提交CTD格式的申报资料。但经过审评，我们发现提交的信息汇总表中存在一些问题，现就其中原料药制备工艺资料存在的主要问题进行阐述。
原料药制备工艺在信息汇总表“2.3.S.2生产信息”部分，主要内容为六方面：生产商，生产工艺和过程控制，物料控制，关键步骤和中间体的控制，工艺验证和评价，生产工艺的开发。
生产工艺和过程控制
这部分内容由以下三部分组成：
1.工艺流程图/反应方程式
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按照CTD汇总表的要求，可仅提供反应方程式，但应标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。
2.工艺描述
按照CTD汇总表的要求，应按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。
存在的问题：工艺描述要么过细，要么过于简略。信息汇总表中的工艺描述应繁简适度，篇幅不要过长，要以最精炼的语言来说明。主要内容包括投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。可以先列反应方程式，再进行详细的工艺描述。
建议格式：反应方程式(略)、工艺描述(略)。如步骤1：在500L的反应釜中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃条件下搅拌反应2～3h；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为百分之几至百分之几。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应……
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3.生产设备
存在的问题：按照CTD汇总表的要求，应提供主要和特殊设备的型号及技术参数。但有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码，没有具体的内容。正确的做法是，以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。如表1所示。
物料控制
按照CTD汇总表的要求应提供：生产用起始物料和重要物料的质量控制信息(包括来源/生产商信息、质量标准等)。
存在的问题：对起始物料的标准描述过于简单，依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表，将标准、供应商等列出，没有更进一步的信息。
建议对于工艺中使用的一般的试剂或原料，可以通过列表明确来源、执行标准和供应商等信息。而对终产品质量影响较大的起始原料，应将其来源(生产单位)、制备工艺(应明确主要中间体,所用的溶剂、催化剂等)、质量标准(必要的话应明确标准依据)单独列出，作为重点评价内容之一。
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建议格式：品名(略)、来源(略)、供应商(略)、生产商(略)、工艺(列出反应式，明确所用的溶剂、试剂、催化剂等)、质量标准(列出主要项目的方法)，对重要项目(如：异构体、特殊杂质)应明确限度依据。
关键步骤和中间体控制
按照CTD汇总表的要求,应列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围，并说明关键步骤是如何界定的以及关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持。
目前存在的主要问题如下：
1.关键步骤依据不充分
对一个化合物的制备来说，每一个工艺步骤都是重要的，而对终产品质量影响最大的步骤应视为关键步骤。比如不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。在确定关键步骤时一般应结合反应机理和工艺研究的结果来确定和说明。
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2.对关键工艺参数范围的确定缺少研究数据支持
一些申报的汇总表中只是将参数范围罗列出来，没有说明依据或者仅笼统地说明“对终产品的质量有影响”。由于关键工艺参数是对反应的进程或产品质量影响较大的工艺参数，因此在说明关键工艺参数依据时应明确对该步反应有哪些影响，超出参数范围会影响反应的哪方面，必要时需列出相关数据。这也是对工艺进行系统、科学研究和开发的反映。
例如，表1是一个工艺汇总表中确定关键工艺参数的例子。表中提供了关键工艺参数、参数范围及相应的研究数据，依据比较充分，较好地说明了关键工艺参数制定的依据。
通常，在药物的合成过程中，有不同的工艺步骤和较多的工艺参数，但在评价药品时要更关注关键工艺步骤和关键工艺参数的情况，因为其对反应进程和产品的质量影响较大，是重点评价的内容，也是在工艺验证部分应重点关注的。
生产工艺开发
按照CTD汇总表的要求，应简要说明工艺路线的选择依据(例如参考文献或自行设计)，简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)。
目前存在的主要问题是：没有体现从小试→中试→生产的开发过程。对一个药物的合成来说，从小试到生产随着批量的不断增加，反应条件、设备和关键的参数应该有一些变化，汇总表应体现出这个变化过程。
建议格式：工艺路线的选择依据(略)、工艺开发过程中生产工艺的主要变化(见表2)。, 百拇医药(张 震 李志万 )