——通用技术文件申报资料中杂质研究需要注意的问题

    杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与药品的化学研究以及生产和质量控制(CMC)研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前通用技术文件(CTD)申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD的过程控制和终点控制、研究和验证、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。

    杂质控制：体现在各个环节

    问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：

    1.制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势对原料药提出较为严格的有针对性的杂质控制要求，也未进行质量内控，因而制剂杂质控制水平与当前的国际水平尚有一定的差距。

    2.在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱对比分析的情况。

    3.在关键工艺步骤及参数的确立以及工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。

    CTD格式中对杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。如在制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求(杂质等)为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等 ......