抗血栓新药开发精彩纷呈
心血管疾病是在全球引起死亡的最大杀手，每年导致750万人死亡。据世界卫生组织(WHO)数据预测，到2030年，因心血管疾病死亡的人数估计将会达到2500万人。血栓(动脉和静脉)事件是心血管疾病的主要并发症，如果没有适当的处理，将具有致命性。
药物治疗方案多样
抗血栓药物按作用机制不同可被分为3类：血小板聚集抑制剂、纤维蛋白溶解药物和抗凝血剂。血小板聚集抑制剂通过阻断血小板表面的特定受体防止血栓形成，主要用于动脉血栓形成的长期防治。纤维蛋白溶解药物通过将纤溶酶原转化为纤溶酶进而溶解纤维蛋白，起到溶栓作用，其发挥药效的最佳时间是心脏病发作后的4~6小时以内。
抗凝血剂可用于短期和长期的动静脉血栓防治，主要包括肝素、维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子(FXa)抑制剂。肝素通过抗凝血酶依赖的机制，抑制凝血酶和FXa活性，主要代表药物为低分子量肝素。而直接凝血酶抑制剂则不需借助抗凝血酶而独立发挥抗凝效果，它可直接作用于游离的或已与纤维蛋白结合的凝血酶上。维生素K拮抗剂例如华法林，是最常用的抗凝血药物，可竞争性地抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)的活性。尽管维生素K拮抗剂应用广泛，但其缺点也很多，例如易发生药物-食物相互作用，且需密切监测患者的血药浓度水平。直接FXa抑制剂是一种新型的抗凝血剂，它通过直接干扰FXa的结合能力而发挥效用，不需通过抗凝血酶。
, http://www.100md.com
直接凝血酶抑制剂和直接FXa抑制剂这类口服抗凝剂的优势在于服用方便和无药物-食物相互作用，因此可免于持续的血药监测。尽管市场上已存在大量治疗血栓栓塞性疾病的药物，但临床上对优于现有药物的新作用类型的抗血栓药物的需求仍持续存在。
新药研发前景可期
几个极具前途的治疗方法，特别是针对华法林替代的新药正在开发中。剑桥的医药公司(The Medicines Company)的坎格雷洛是一个P2Y嘌呤受体12(P2Y12受体)拮抗剂，正在开发用于心血管疾病的治疗。作为血小板聚集的速效抑制剂，该药可于1小时内排泄出系统。在名为PHOENIX的Ⅲ期临床试验中，坎格雷洛相比氯吡格雷出血风险降低。然而，在今年2月，美国食品药品管理局(FDA)顾问小组拒绝推荐批准坎格雷洛，理由是其临床试验设计存在缺陷。
默沙东公司的Vorapaxar(Zontivity)是每日1次的蛋白酶激活受体1(PAR1)拮抗剂，临床试验中用于无卒中和短暂性脑缺血发作病史的患者心脏病发作的二级预防。尽管因过度的颅内出血两项Ⅲ期临床试验TRACER和TRA2P-TIMI50被提前终止，但患者应用Vorapaxar的耐受性良好，终于在今年5月获得FDA批准。
, 百拇医药
Endotis制药公司的EP217609具有FXa(间接)和FIIa(直接)的双重抑制作用机制。该注射合成剂在Ⅱa期试验的心脏直视手术中，用于接受经皮冠状动脉介入治疗急性冠脉综合征患者的预防。它与抗生物素蛋白(由Endotis制药公司正在同时开发的解毒剂)在数分钟内可中和。考虑到目前标准治疗的出血风险，这使得EP217609更具有应用前景。
Portola制药公司的Betrixaban正在作为一种新型的直接FXa抑制剂进行试验研究。与已经批准的FXa抑制剂不同，该药不会被细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢，这降低了药物相互作用的风险。Ⅱ期临床试验数据表明，Betrixaban与低分子量肝素依诺肝素具有相似的疗效和安全性。2012年3月启动的全球Ⅲ期临床试验正在评估Betrixaban对静脉血栓栓塞高危患者的疗效。由于独特的设计，Betrixaban将同样会使肾功能损害患者受益。
罗氏公司和TeaRx公司正在探索一系列口服的FXa抑制剂用于预防深静脉血栓、肺栓塞和房颤卒中。作为其中处于领先地位的药物，TeaRxaban处在Ⅱ期临床阶段，正在评估对矫形手术后血栓形成的预防。
, 百拇医药
Armetheon公司的Tecarfarin(ATI5923)，属于VKOR选择性抑制剂，已完成了对包括人工瓣膜患者人群的关键性Ⅲ期临床试验。Tecarfarin作为维生素K速效解药，预计在完成另外一项关键临床试验后，于2017年年初在欧盟和美国申请上市。
Regado Biosciences公司正在开发的REG1处于Ⅲ期临床研究。该药含有两种成分：专门针对FIXa的适体Pegnivacogin和互补的寡核苷酸主动控制剂Anivamersen，适用于接受如经皮冠状动脉介入治疗等血管手术的患者。 REG1已经被FDA授予快速审批资格。
处于开发中的血栓溶解剂还有灵北公司的去氨普酶(Desmoteplase)。该药是一种新型的纤溶酶原激活剂，Ⅲ期临床试验正在针对治疗急性缺血性卒中进行测试，在今年3月份被FDA授予快速审批资格。D-Pharm公司的THR-18是纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1，Ⅱa期临床试验正在进行卒中治疗研究。THR-18被设计为与组织型纤溶酶原激活剂共同给药，以扩展后者治疗窗的持续时间和减少不良影响。
, 百拇医药
此外，一些已上市的抗血栓药物也正在进行扩展适应证的临床开发。
面临挑战任重道远
抗血栓领域面临的一大挑战就是处理出血并发症解毒剂的缺乏。Portola公司正在开发针对FXa抑制剂的Andexanet alfa。Ⅱ期临床数据显示，该药可快速逆转阿哌沙班的抗凝活性，作为利伐沙班和依度沙班的解药也正在评估中。另外，一项针对健康志愿者的关键Ⅲ期研究中也正在进行中。在早期开发阶段的其他解毒剂还包括Perosphere公司的OAC靶向药物Aripazine和勃林格殷格翰公司的Idarucizumab，后者是高度特异性和人源化抗体片段，可以中和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。
因缺乏和现有疗法的等价性或优越性进行比对的量化数据，抗血栓新药市场受到阻碍，较新的治疗方法所带来的益处很难通过对照临床试验来评估。
此外，该领域市场上也遭受到仿制药的冲击，尤其是氯吡格雷和依诺肝素专利到期后。而到2018年，普拉格雷、替格瑞洛和达比加群酯将失去专利保护。然而，解毒剂的可用性和新药的成功上市则会推动未来市场的增长，口服抗凝剂将会提供华法林替代市场的潜力。, http://www.100md.com(李 勇 编译)
药物治疗方案多样
抗血栓药物按作用机制不同可被分为3类：血小板聚集抑制剂、纤维蛋白溶解药物和抗凝血剂。血小板聚集抑制剂通过阻断血小板表面的特定受体防止血栓形成，主要用于动脉血栓形成的长期防治。纤维蛋白溶解药物通过将纤溶酶原转化为纤溶酶进而溶解纤维蛋白，起到溶栓作用，其发挥药效的最佳时间是心脏病发作后的4~6小时以内。
抗凝血剂可用于短期和长期的动静脉血栓防治，主要包括肝素、维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子(FXa)抑制剂。肝素通过抗凝血酶依赖的机制，抑制凝血酶和FXa活性，主要代表药物为低分子量肝素。而直接凝血酶抑制剂则不需借助抗凝血酶而独立发挥抗凝效果，它可直接作用于游离的或已与纤维蛋白结合的凝血酶上。维生素K拮抗剂例如华法林，是最常用的抗凝血药物，可竞争性地抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)的活性。尽管维生素K拮抗剂应用广泛，但其缺点也很多，例如易发生药物-食物相互作用，且需密切监测患者的血药浓度水平。直接FXa抑制剂是一种新型的抗凝血剂，它通过直接干扰FXa的结合能力而发挥效用，不需通过抗凝血酶。
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直接凝血酶抑制剂和直接FXa抑制剂这类口服抗凝剂的优势在于服用方便和无药物-食物相互作用，因此可免于持续的血药监测。尽管市场上已存在大量治疗血栓栓塞性疾病的药物，但临床上对优于现有药物的新作用类型的抗血栓药物的需求仍持续存在。
新药研发前景可期
几个极具前途的治疗方法，特别是针对华法林替代的新药正在开发中。剑桥的医药公司(The Medicines Company)的坎格雷洛是一个P2Y嘌呤受体12(P2Y12受体)拮抗剂，正在开发用于心血管疾病的治疗。作为血小板聚集的速效抑制剂，该药可于1小时内排泄出系统。在名为PHOENIX的Ⅲ期临床试验中，坎格雷洛相比氯吡格雷出血风险降低。然而，在今年2月，美国食品药品管理局(FDA)顾问小组拒绝推荐批准坎格雷洛，理由是其临床试验设计存在缺陷。
默沙东公司的Vorapaxar(Zontivity)是每日1次的蛋白酶激活受体1(PAR1)拮抗剂，临床试验中用于无卒中和短暂性脑缺血发作病史的患者心脏病发作的二级预防。尽管因过度的颅内出血两项Ⅲ期临床试验TRACER和TRA2P-TIMI50被提前终止，但患者应用Vorapaxar的耐受性良好，终于在今年5月获得FDA批准。
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Endotis制药公司的EP217609具有FXa(间接)和FIIa(直接)的双重抑制作用机制。该注射合成剂在Ⅱa期试验的心脏直视手术中，用于接受经皮冠状动脉介入治疗急性冠脉综合征患者的预防。它与抗生物素蛋白(由Endotis制药公司正在同时开发的解毒剂)在数分钟内可中和。考虑到目前标准治疗的出血风险，这使得EP217609更具有应用前景。
Portola制药公司的Betrixaban正在作为一种新型的直接FXa抑制剂进行试验研究。与已经批准的FXa抑制剂不同，该药不会被细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢，这降低了药物相互作用的风险。Ⅱ期临床试验数据表明，Betrixaban与低分子量肝素依诺肝素具有相似的疗效和安全性。2012年3月启动的全球Ⅲ期临床试验正在评估Betrixaban对静脉血栓栓塞高危患者的疗效。由于独特的设计，Betrixaban将同样会使肾功能损害患者受益。
罗氏公司和TeaRx公司正在探索一系列口服的FXa抑制剂用于预防深静脉血栓、肺栓塞和房颤卒中。作为其中处于领先地位的药物，TeaRxaban处在Ⅱ期临床阶段，正在评估对矫形手术后血栓形成的预防。
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Armetheon公司的Tecarfarin(ATI5923)，属于VKOR选择性抑制剂，已完成了对包括人工瓣膜患者人群的关键性Ⅲ期临床试验。Tecarfarin作为维生素K速效解药，预计在完成另外一项关键临床试验后，于2017年年初在欧盟和美国申请上市。
Regado Biosciences公司正在开发的REG1处于Ⅲ期临床研究。该药含有两种成分：专门针对FIXa的适体Pegnivacogin和互补的寡核苷酸主动控制剂Anivamersen，适用于接受如经皮冠状动脉介入治疗等血管手术的患者。 REG1已经被FDA授予快速审批资格。
处于开发中的血栓溶解剂还有灵北公司的去氨普酶(Desmoteplase)。该药是一种新型的纤溶酶原激活剂，Ⅲ期临床试验正在针对治疗急性缺血性卒中进行测试，在今年3月份被FDA授予快速审批资格。D-Pharm公司的THR-18是纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1，Ⅱa期临床试验正在进行卒中治疗研究。THR-18被设计为与组织型纤溶酶原激活剂共同给药，以扩展后者治疗窗的持续时间和减少不良影响。
, 百拇医药
此外，一些已上市的抗血栓药物也正在进行扩展适应证的临床开发。
面临挑战任重道远
抗血栓领域面临的一大挑战就是处理出血并发症解毒剂的缺乏。Portola公司正在开发针对FXa抑制剂的Andexanet alfa。Ⅱ期临床数据显示，该药可快速逆转阿哌沙班的抗凝活性，作为利伐沙班和依度沙班的解药也正在评估中。另外，一项针对健康志愿者的关键Ⅲ期研究中也正在进行中。在早期开发阶段的其他解毒剂还包括Perosphere公司的OAC靶向药物Aripazine和勃林格殷格翰公司的Idarucizumab，后者是高度特异性和人源化抗体片段，可以中和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。
因缺乏和现有疗法的等价性或优越性进行比对的量化数据，抗血栓新药市场受到阻碍，较新的治疗方法所带来的益处很难通过对照临床试验来评估。
此外，该领域市场上也遭受到仿制药的冲击，尤其是氯吡格雷和依诺肝素专利到期后。而到2018年，普拉格雷、替格瑞洛和达比加群酯将失去专利保护。然而，解毒剂的可用性和新药的成功上市则会推动未来市场的增长，口服抗凝剂将会提供华法林替代市场的潜力。, http://www.100md.com(李 勇 编译)