抗丙肝病毒药物研发：没有硝烟的持久战
丙型肝炎病毒(HCV)是一种正链RNA病毒，包括1、2、3等6种基因型和12种基因亚型。之前，慢性丙型肝炎(CHC)的标准疗法是聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合利巴韦林(RBV)，如果获得持续病毒学应答(SVR)就意味着临床治愈。标准疗法对2型和3型患者疗效显著，但仅对40%左右的1型(美国和欧洲患者最多的亚型)患者有效，同时还存在不良反应较多、患者对Peg-IFN注射剂依从性差及疗程长等问题。因此，寻找一种新的、可口服的靶向HCV的药物迫在眉睫。
国外进展
HCV的复制周期可分为4个阶段：进入宿主细胞；HCV基因翻译，多肽链合成；HCV RNA的复制；病毒颗粒装配和释放。在第二阶段，HCV基因组RNA的翻译可产生一条由3000个以上氨基酸组成的多聚蛋白，在至少4种蛋白酶的作用下生成10种成熟的蛋白，其中NS3/4A丝氨酸蛋白酶在多聚蛋白下游4个位点处催化肽链的裂解。多聚蛋白的加工处理对形成有活性的HCV RNA复制酶非常重要，因此NS3/4A蛋白酶抑制剂主要作用于HCV的基因翻译和多肽链合成。而NS5B RNA聚合酶是HCV复制酶的主要组成部分，因此NS5B聚合酶抑制剂主要干扰HCV RNA的复制。
, 百拇医药
最先研究清楚的HCV编码的非结构蛋白是NS3/4A，这个蛋白酶高度保守，几乎能穿过所有菌株，是HCV进行循环复制所必须的。这个区域也成为第一个直接抗病毒(DAA)治疗的靶点，据此研发出第一代NS3/4A抑制剂特拉匹韦(因销售业绩不佳，Vertex公司已宣布今年10月份在美国停止销售该药)和波西匹韦。为了提高1型HCV感染者的SVR，研究人员又研究出特拉匹韦/波西匹韦+Peg-IFN+利巴韦林联合用药的“三联疗法”。该疗法不仅能使1型HCV感染者的SVR提高到63%～75%，而且还能使治疗时间缩短一半。但长时间使用此种方法，会导致1型HCV感染者的SVR下降以及产生病毒抗药性。此外，由于药物-药物之间的相互作用以及特拉匹韦联用方案中出现的中到重度不良反应，也限制了第一代DAA药物的使用。
为此，研究者们开始加速研究新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂以及新的NS抑制剂。尽管NS3/4A蛋白酶抑制剂有很多限制使用因素，如病毒的耐药性、对某些基因型无效等，但药效高，在未来研究的联用方案中占有很重要的一席之地。见表1。
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NS5A抑制剂是一种膜相关的磷蛋白，主要涉及HCV病毒体的组装以及病毒的循环复制。Daclatasvir是第一个NS5A抑制剂，药效很高，预测其能治疗多种基因型的HCV感染，并且与其他抗病毒药物合用也会产生协同作用。见表2。
NS5B抑制剂是一种聚合酶抑制剂，通过与NS5B RNA-依赖的RNA聚合酶结合干扰病毒的复制。此类药物有两种类型：核苷类抑制剂及非核苷类抑制剂。核苷类抑制剂是活性部位抑制剂，伪装成聚合酶的天然底物插入到RNA链中，中断RNA的复制。因此此类药物能对抗所有基因型的HCV感染，病毒对其抗药性也非常低。与核苷类抑制剂相比，非核苷类抑制剂更易产生耐药性，因为NS5B有很多结构域，至少有4个非活性中心结合位点，其中某个结合位点的突变并不影响聚合酶的功能。见表3。
与艾滋病病毒(HIV)一样，HCV未来的治疗将不可避免地涉及那些具有不同作用机制的创新药物的复合疗法。从短期来看，这些药物将会先和目前以干扰素为基础的药物合用。如Simeprevir目前必须与Peg-IFN联用(其他纯口服联用方案正在研究)，而Sofosbuvir治疗1和4型HCV感染也需要与Peg-IFN联用。随着时间的推移，有潜力的抗病毒复方疗法将能代替以干扰素为基础的抗病毒疗法，而制药企业也在致力于针对不同靶点研发相应治疗药物，这就为一种无干扰素、全口服、以抗病毒为基础的新疗法进行了铺垫。这些疗法是由多种全口服药物组合而成，治疗的成功率可以达到95%以上。而且对那些最难治疗的丙肝患者也很有效，例如晚期纤维化和肝硬化患者、同时受到HIV感染以及接受肝脏移植的患者。值得注意的是，这些新药组合所需的治疗时间更短(12周以内)，副作用更小。
, 百拇医药
目前，进展较快的全口服联合用药方案有：吉列德的Sofosbuvir(核苷类NS5B聚合酶抑制剂)+Ledipasvir(NS5A抑制剂)，目前已提交注册申请，且获得美国食品药品管理局(SFDA)的加快审批资格。艾伯维的ABT-450(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+利托那韦，蛋白酶抑制剂(Ritonavir)+ABT-267(NS5A抑制剂)，目前已申报上市(在国内报临床)。该公司的ABT-450/Ritonavir+ABT-267+ABT-333和ABT-450/Ritonavir+ABT-267+ABT-333+利巴韦林也在进行3期临床试验。百时美施贵宝的Asunaprevir(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+Daclatasvir(NS5A抑制剂)已于今年在日本上市，用于治疗1型HCV感染。该公司的Asunaprevir+Beclabuvir+Daclatasvir 3种药物给药方式目前处于3期临床阶段。默沙东的MK-5172+MK-8742二联疗法，也处于3期临床试验中。
国内进展
, 百拇医药
对于国内抗HCV药物的研发，根据咸达数据库整理发现，1.1类申报的新药主要有两个：一个是江苏豪森申报的聚乙二醇胸腺素a1注射液，目前已批准临床。该药是一种新型的多肽类免疫调节药物，由活化的聚乙二醇与改造后的胸腺素α1 C-末端的半胱氨酸结合而形成，拟临床适应证不仅有慢性丙型肝炎，也有慢性乙型肝炎和肿瘤。另一个是歌礼生物与罗氏共同研发的ASC08片，即NS3/4A蛋白酶抑制剂Danoprevir。
进口申报的品种主要有勃林格殷格翰公司的福达瑞韦胶囊(Faldaprevir)和BI207127薄膜衣片。前者是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，已获批临床；后者是非核苷类NS5B抑制剂Deleobuvir。默沙东的Victrelis胶囊(波西匹韦)，目前已获得临床批件。诺华的NIM811和DEB025软胶囊(Alisporivir)，两者均是亲环素抑制剂(亲环素已经被证明是支持HCV复制的一个很重要的因素，较有希望用来治疗HCV感染的途径将是抑制病毒入侵细胞)。NIM811目前终止审批程序，而Alisporivir因为临床试验中出现致死性不良事件，目前已终止试验。百时美施贵宝的BMS-790052、BMS-791325及Daclatasvir/Asunaprevir/BMS-791325复方也处于不同的研发阶段。其中，BMS-790052即NS5A抑制剂Daclatasvir，已批准临床；BMS-791325则是非核苷类NS5B抑制剂Beclabuvir，目前其与NS3/4A蛋白酶抑制剂制剂复方均在排队审评之中。此外，默沙东的MK-7009胶囊(Vaniprevir)，也终止审批程序。而强生的Simeprevir胶囊以及艾伯维的ABT-450/Ritonavir/ABT-267和ABT-333仍在排队审评。
病毒流行病学的经验告诉我们，由于HCV具有较高的不均匀性和突变率，即使随着比较专一的蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的使用，也可能会出现耐药性。因此，这不仅是一场没有硝烟的战争，同时也是一场持久的战争。
(本文由咸达数据提供)
表1：NS3/4A蛋白酶抑制剂
表2：NS 5A抑制剂
表3：NS 5B聚合酶抑制剂, 百拇医药
国外进展
HCV的复制周期可分为4个阶段：进入宿主细胞；HCV基因翻译，多肽链合成；HCV RNA的复制；病毒颗粒装配和释放。在第二阶段，HCV基因组RNA的翻译可产生一条由3000个以上氨基酸组成的多聚蛋白，在至少4种蛋白酶的作用下生成10种成熟的蛋白，其中NS3/4A丝氨酸蛋白酶在多聚蛋白下游4个位点处催化肽链的裂解。多聚蛋白的加工处理对形成有活性的HCV RNA复制酶非常重要，因此NS3/4A蛋白酶抑制剂主要作用于HCV的基因翻译和多肽链合成。而NS5B RNA聚合酶是HCV复制酶的主要组成部分，因此NS5B聚合酶抑制剂主要干扰HCV RNA的复制。
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最先研究清楚的HCV编码的非结构蛋白是NS3/4A，这个蛋白酶高度保守，几乎能穿过所有菌株，是HCV进行循环复制所必须的。这个区域也成为第一个直接抗病毒(DAA)治疗的靶点，据此研发出第一代NS3/4A抑制剂特拉匹韦(因销售业绩不佳，Vertex公司已宣布今年10月份在美国停止销售该药)和波西匹韦。为了提高1型HCV感染者的SVR，研究人员又研究出特拉匹韦/波西匹韦+Peg-IFN+利巴韦林联合用药的“三联疗法”。该疗法不仅能使1型HCV感染者的SVR提高到63%～75%，而且还能使治疗时间缩短一半。但长时间使用此种方法，会导致1型HCV感染者的SVR下降以及产生病毒抗药性。此外，由于药物-药物之间的相互作用以及特拉匹韦联用方案中出现的中到重度不良反应，也限制了第一代DAA药物的使用。
为此，研究者们开始加速研究新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂以及新的NS抑制剂。尽管NS3/4A蛋白酶抑制剂有很多限制使用因素，如病毒的耐药性、对某些基因型无效等，但药效高，在未来研究的联用方案中占有很重要的一席之地。见表1。
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NS5A抑制剂是一种膜相关的磷蛋白，主要涉及HCV病毒体的组装以及病毒的循环复制。Daclatasvir是第一个NS5A抑制剂，药效很高，预测其能治疗多种基因型的HCV感染，并且与其他抗病毒药物合用也会产生协同作用。见表2。
NS5B抑制剂是一种聚合酶抑制剂，通过与NS5B RNA-依赖的RNA聚合酶结合干扰病毒的复制。此类药物有两种类型：核苷类抑制剂及非核苷类抑制剂。核苷类抑制剂是活性部位抑制剂，伪装成聚合酶的天然底物插入到RNA链中，中断RNA的复制。因此此类药物能对抗所有基因型的HCV感染，病毒对其抗药性也非常低。与核苷类抑制剂相比，非核苷类抑制剂更易产生耐药性，因为NS5B有很多结构域，至少有4个非活性中心结合位点，其中某个结合位点的突变并不影响聚合酶的功能。见表3。
与艾滋病病毒(HIV)一样，HCV未来的治疗将不可避免地涉及那些具有不同作用机制的创新药物的复合疗法。从短期来看，这些药物将会先和目前以干扰素为基础的药物合用。如Simeprevir目前必须与Peg-IFN联用(其他纯口服联用方案正在研究)，而Sofosbuvir治疗1和4型HCV感染也需要与Peg-IFN联用。随着时间的推移，有潜力的抗病毒复方疗法将能代替以干扰素为基础的抗病毒疗法，而制药企业也在致力于针对不同靶点研发相应治疗药物，这就为一种无干扰素、全口服、以抗病毒为基础的新疗法进行了铺垫。这些疗法是由多种全口服药物组合而成，治疗的成功率可以达到95%以上。而且对那些最难治疗的丙肝患者也很有效，例如晚期纤维化和肝硬化患者、同时受到HIV感染以及接受肝脏移植的患者。值得注意的是，这些新药组合所需的治疗时间更短(12周以内)，副作用更小。
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目前，进展较快的全口服联合用药方案有：吉列德的Sofosbuvir(核苷类NS5B聚合酶抑制剂)+Ledipasvir(NS5A抑制剂)，目前已提交注册申请，且获得美国食品药品管理局(SFDA)的加快审批资格。艾伯维的ABT-450(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+利托那韦，蛋白酶抑制剂(Ritonavir)+ABT-267(NS5A抑制剂)，目前已申报上市(在国内报临床)。该公司的ABT-450/Ritonavir+ABT-267+ABT-333和ABT-450/Ritonavir+ABT-267+ABT-333+利巴韦林也在进行3期临床试验。百时美施贵宝的Asunaprevir(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+Daclatasvir(NS5A抑制剂)已于今年在日本上市，用于治疗1型HCV感染。该公司的Asunaprevir+Beclabuvir+Daclatasvir 3种药物给药方式目前处于3期临床阶段。默沙东的MK-5172+MK-8742二联疗法，也处于3期临床试验中。
国内进展
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对于国内抗HCV药物的研发，根据咸达数据库整理发现，1.1类申报的新药主要有两个：一个是江苏豪森申报的聚乙二醇胸腺素a1注射液，目前已批准临床。该药是一种新型的多肽类免疫调节药物，由活化的聚乙二醇与改造后的胸腺素α1 C-末端的半胱氨酸结合而形成，拟临床适应证不仅有慢性丙型肝炎，也有慢性乙型肝炎和肿瘤。另一个是歌礼生物与罗氏共同研发的ASC08片，即NS3/4A蛋白酶抑制剂Danoprevir。
进口申报的品种主要有勃林格殷格翰公司的福达瑞韦胶囊(Faldaprevir)和BI207127薄膜衣片。前者是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，已获批临床；后者是非核苷类NS5B抑制剂Deleobuvir。默沙东的Victrelis胶囊(波西匹韦)，目前已获得临床批件。诺华的NIM811和DEB025软胶囊(Alisporivir)，两者均是亲环素抑制剂(亲环素已经被证明是支持HCV复制的一个很重要的因素，较有希望用来治疗HCV感染的途径将是抑制病毒入侵细胞)。NIM811目前终止审批程序，而Alisporivir因为临床试验中出现致死性不良事件，目前已终止试验。百时美施贵宝的BMS-790052、BMS-791325及Daclatasvir/Asunaprevir/BMS-791325复方也处于不同的研发阶段。其中，BMS-790052即NS5A抑制剂Daclatasvir，已批准临床；BMS-791325则是非核苷类NS5B抑制剂Beclabuvir，目前其与NS3/4A蛋白酶抑制剂制剂复方均在排队审评之中。此外，默沙东的MK-7009胶囊(Vaniprevir)，也终止审批程序。而强生的Simeprevir胶囊以及艾伯维的ABT-450/Ritonavir/ABT-267和ABT-333仍在排队审评。
病毒流行病学的经验告诉我们，由于HCV具有较高的不均匀性和突变率，即使随着比较专一的蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的使用，也可能会出现耐药性。因此，这不仅是一场没有硝烟的战争，同时也是一场持久的战争。
(本文由咸达数据提供)
表1：NS3/4A蛋白酶抑制剂
表2：NS 5A抑制剂
表3：NS 5B聚合酶抑制剂, 百拇医药