慢性肠炎发生发展病理新机制被揭示 为靶向内源性活性分子代谢调控的创新药物研发提供新思路
为靶向内源性活性分子代谢调控的创新药物研发提供新思路
本报讯记者白毅报道中国药科大学王广基院士和郝海平教授等通过靶向代谢组学、分子生物学及细胞药代动力学等多学科结合的研究思路和方法，揭示了炎症性肠炎状态下胆汁酸失调的分子机理，并发现药物干预胆汁酸合成代谢、恢复其体内代谢平衡是治疗慢性肠炎的有效手段。
慢性肠炎已成为全球性疾病，在欧美等发达国家的发病率显著高于发展中国家。流行病学研究表明，慢性肠炎的发生发展与生活方式和饮食习惯显著相关，高热高脂饮食可能是导致其发生发展的危险因素。近年来，随着我国人民生活水平的改善，慢性肠炎的发病率呈逐年上升趋势，但目前尚缺乏有效的治疗药物和治疗手段。且在疾病后期易诱发结肠癌的发生，因此已成为严重危害人类健康的重要疾病。既往研究表明，慢性肠炎和结肠癌患者粪便中胆汁酸浓度呈显著上升趋势，但胆汁酸的合成代谢失调机制及其在慢性肠炎发生发展中的作用一直未能阐明。
该研究发现，肠炎状态下肠道过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)激活，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶表达上调，进而降低回肠部位内源性法尼酯X受体(FXR)的配体，包括DCA、CA等胆汁酸在肠上皮细胞内代谢消除加速，细胞内浓度降低，导致肠道重要胆汁酸负反馈通路FXR-FGF19/15受抑，进而欺骗性地诱导肝脏CYP7A1的表达/活性上调，肝脏胆汁酸从头合成持续上升，从而打破了重要内源活性物质胆汁酸合成代谢的内稳态。
进一步研究发现，PPARα激动剂可加重、加速肠炎的发生发展，而通过基因敲除PPARα及补充低剂量的人重组成纤维细胞成长因子19(FGF19)，恢复肠道胆汁酸内稳态，可显著对抗右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的慢性肠炎的发生发展。研究人员表示，这一结果说明，胆汁酸合成代谢失调在慢性肠炎的发生发展中起着至关重要的作用。而通过基因和药物干预手段、恢复胆汁酸合成代谢平衡，有望成为治疗慢性结肠炎的有效手段。
该研究从内源活性分子的合成代谢调控的角度，深入揭示了慢性肠炎发生发展的病理机制，提示肠道靶向PPARα拮抗剂及人重组FGF19可能是治疗慢性肠炎的新手段，为靶向内源性活性分子代谢调控的创新药物研发提供了新思路。, http://www.100md.com
本报讯记者白毅报道中国药科大学王广基院士和郝海平教授等通过靶向代谢组学、分子生物学及细胞药代动力学等多学科结合的研究思路和方法，揭示了炎症性肠炎状态下胆汁酸失调的分子机理，并发现药物干预胆汁酸合成代谢、恢复其体内代谢平衡是治疗慢性肠炎的有效手段。
慢性肠炎已成为全球性疾病，在欧美等发达国家的发病率显著高于发展中国家。流行病学研究表明，慢性肠炎的发生发展与生活方式和饮食习惯显著相关，高热高脂饮食可能是导致其发生发展的危险因素。近年来，随着我国人民生活水平的改善，慢性肠炎的发病率呈逐年上升趋势，但目前尚缺乏有效的治疗药物和治疗手段。且在疾病后期易诱发结肠癌的发生，因此已成为严重危害人类健康的重要疾病。既往研究表明，慢性肠炎和结肠癌患者粪便中胆汁酸浓度呈显著上升趋势，但胆汁酸的合成代谢失调机制及其在慢性肠炎发生发展中的作用一直未能阐明。
该研究发现，肠炎状态下肠道过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)激活，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶表达上调，进而降低回肠部位内源性法尼酯X受体(FXR)的配体，包括DCA、CA等胆汁酸在肠上皮细胞内代谢消除加速，细胞内浓度降低，导致肠道重要胆汁酸负反馈通路FXR-FGF19/15受抑，进而欺骗性地诱导肝脏CYP7A1的表达/活性上调，肝脏胆汁酸从头合成持续上升，从而打破了重要内源活性物质胆汁酸合成代谢的内稳态。
进一步研究发现，PPARα激动剂可加重、加速肠炎的发生发展，而通过基因敲除PPARα及补充低剂量的人重组成纤维细胞成长因子19(FGF19)，恢复肠道胆汁酸内稳态，可显著对抗右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的慢性肠炎的发生发展。研究人员表示，这一结果说明，胆汁酸合成代谢失调在慢性肠炎的发生发展中起着至关重要的作用。而通过基因和药物干预手段、恢复胆汁酸合成代谢平衡，有望成为治疗慢性结肠炎的有效手段。
该研究从内源活性分子的合成代谢调控的角度，深入揭示了慢性肠炎发生发展的病理机制，提示肠道靶向PPARα拮抗剂及人重组FGF19可能是治疗慢性肠炎的新手段，为靶向内源性活性分子代谢调控的创新药物研发提供了新思路。, http://www.100md.com