抗体偶联药物崭露头角
抗体偶联药物(ADC)是将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，利用抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，从而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。2000年，首个抗体偶联药物Gemtuzumab ozogamicin(商品名Mylotarg，辉瑞公司研发)被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液中不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的抗体偶联药物研究，更蒙上了一层阴影。然而，随着Takeda/Seattle Genetics公司通过对原有技术的改进，利用自己的抗体偶联技术开发了新型抗体偶联药物Brentuximab vedotin(商品名Adcetris)，并于2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，基因泰克/ImmunoGen公司联合开发的Trastuzumab emtansine(商品名Kadcyla)被FDA批准用于HER2(人表皮生长因子受体2)阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，抗体偶联药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
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目前，在美国处于Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段的抗体偶联药物主要有：
1SC16LD6.5：该药由Stem CentRx公司研制，由一种名为SC16的抗体和一种名为D6.5的DNA损伤制剂组成。SC16靶向的蛋白能在大部分非小细胞肺癌的肿瘤细胞表面表达，而D6.5是一种药效很强的化疗药物，强烈损伤DNA的结构。目前，该药正在美国进行Ⅱ期临床试验，招募非小细胞肺癌的患者。
2SAR-408701：该药由ImmunoGen公司和赛诺菲公司共同研制，其包含的抗体和药物分别是癌胚抗原相关细胞黏附分子5(CEACAM5，也称CD66e)和美登素的衍生物。目前，其在美国正在开展晚期实体肿瘤的Ⅱ期临床试验。
3Resimmune：该药又名A-dmDT390-bisFv(UCHT1)，最初由美国国立卫生研究院(NIH)的两位博士研制，后授权给Angimmune公司，用于治疗淋巴瘤或T细胞驱动的免疫系统疾病。该药的特殊之处在于，它是一个抗体-类毒素偶联物，即把白喉类毒素黏附到一个抗体上，靶向CD3e阳性的恶性T细胞。目前，该药在美国已进行到Ⅱ期临床试验阶段，适应证为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和第4期黑色素瘤。
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4PSMA ADC：该药是由Progenics发展公司利用西雅图遗传公司的ADC技术制备，把靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的单克隆抗体和一种小分子细胞毒性的微管抑制剂(MMAE)连接起来。Progenics公司在2012年9月开始一个开放标签、多中心的Ⅱ期临床试验，预计招募转移性去势难治性前列腺癌患者。
5Polatuzumab Vedotin和Pinatuzumab Vedotin：这两个药的原研厂家均是基因泰克(现罗氏公司)。Polatuzumab Vedotin由一种靶向CD79b的单克隆抗体连接MMAE组成；Pinatuzumab Vedotin则由一种靶向CD22的单克隆抗体连接MMAE组成。目前，这两个药物均在进行Ⅱ期临床试验，旨在评价这两个药物分别与利妥昔单抗(美罗华)合用治疗难治复发性滤泡型非霍奇金淋巴瘤或难治复发性弥漫型B大细胞淋巴瘤的安全有效性。
6Lifastuzumab Vedotin：该药也是由基因泰克(现罗氏公司)研制，同样使用西雅图遗传公司的ADC技术，由抗-依赖性钠磷酸盐转运蛋白(NaPi)2b单抗和Vedotin组成，NaPi2b能在某些特定的肿瘤细胞上过表达。目前，该药正在招募卵巢癌患者进行Ⅱ期临床试验。
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7MLN-0264：该药是Millenium(现武田公司)根据西雅图遗传公司专有的ADC技术制备的抗体偶联药物，由靶向鸟苷酸环化酶(GCC)的单克隆抗体和一种MMAE通过连接体连接而成。目前，该药处于Ⅱ期临床试验阶段，正在招募两种疾病的受试者：胃或胃食道结合处的肿瘤患者和胰腺癌的患者。
8Milatuzumab Doxorubicin(IMMU-110)：该药由Immunomedics公司研制，是由Doxorubicin(阿霉素)和抗-CD47人源化的抗体Milatuzumab构成的抗体偶联药物。CD74是一种HLA-DR相关的分子，能够被几种肿瘤细胞高表达。该药拟用于治疗慢性淋巴细胞白血病、多发骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一项治疗多发骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
9Labetuzumab-SN-38：该药由Immunomedics公司研制，是由人源化单克隆抗体Labetuzumab和伊立替康活性代谢物SN-38组成的抗体偶联药物，用于治疗肺癌、乳腺癌和结肠癌。其能选择性地把SN-38传递到肿瘤组织，使对其他组织的毒性最小化。目前，该药正在进行转移性结肠癌的Ⅱ期临床试验。
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10L-DOS-47：该药由Helix生物制药研制，药物中的抗体单域AFAIKL2片段由加拿大国家研究理事会的生物科学研究所(NRC-IBS)开发，连接的药物为尿素酶(巨豆)。该药专门用于肺腺细胞癌，使与其他组织的交叉反应性最小化。AFAIKL2通过与癌胚抗原相关细胞黏附分子6(CEACAM6)结合，把L-DOS-47定位到肿瘤细胞，使尿素酶发挥酶的作用，在肿瘤细胞位点创造出一个细胞毒性的微环境，从而杀死肿瘤细胞。
11Isactuzumab Govitecan(IMMU-132)：该药由Immunomedics公司研制，通过DOCK-AND-LOCK蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体hRS7和SN-38连接在一起，拟用于治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等。hRS7靶向滋养层细胞表面抗原(TROP-2)，也是我们常说的上皮糖蛋白1-抗原，这种抗原在多种人类肿瘤细胞上高表达。其对于胰腺癌的适应证已于今年10月在欧盟获得孤儿药资格，而在此之前胰腺癌和非小细胞肺癌的适应证也已获得FDA的孤儿药认定。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗各种上皮细胞癌。
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12Indatuximab Ravtansine(BT-062)：该药由Biotest公司研制，由靶向CD138的单克隆抗体和美登素的衍生物(DM1和DM4)组成，主要用于治疗多发性骨髓瘤。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。
13Glembatumumab Vedotin：该药由CuraGen公司(现Celldex Therapeutics公司)研制，用于治疗乳腺癌和转移性黑色素瘤。该药由全人源化的IgG2单克隆抗体(靶向糖蛋白NMB)偶联一种MMAE构成，目前正在美国进行三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。
14Coltuximab Ravtansine：该药由赛诺菲和ImmunoGen公司共同研制，由人源化抗-CD19单克隆抗体和美登素衍生物(DM4)组成，用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤的B细胞恶性肿瘤。目前，该药在美国治疗弥漫型B大细胞淋巴瘤的临床试验正在开展。
15Moxetumomab Pasudotox (CAT-8015，formerly GCR-8015)：该药由Genencor公司原研，2005年被剑桥抗体技术公司(CAT，属于阿斯利康公司)购买，同时购买的还有该药的第一代产品CAT-3888。CAT-8015为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素(PE38)的偶联物。体外研究显示，其对儿童急性B淋巴细胞白血病具有治疗活性。目前已在无响应或复发性多毛细胞白血病患者中开展Ⅲ期临床试验。
16伊珠单抗-奥佐米星(Inotuzumab Ozogamicin)：该药由辉瑞公司原研，是由靶向于CD22的一种单克隆抗体和一种细胞毒性制剂奥佐米星组成。CD22是一种细胞表面抗原，表达于约90%的B细胞恶性肿瘤上。当Inotuzumab Ozogamicin结合至恶性B细胞表面的CD22抗原后，被内化进入细胞，奥佐米星被释放出来进而摧毁细胞。2013年，辉瑞宣布终止其治疗复发性或难治性CD22+侵袭性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床研究，然而，仍将继续在成人急性淋巴细胞白血病中开展Ⅲ期临床试验。(本文由咸达数据提供), 百拇医药
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目前，在美国处于Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段的抗体偶联药物主要有：
1SC16LD6.5：该药由Stem CentRx公司研制，由一种名为SC16的抗体和一种名为D6.5的DNA损伤制剂组成。SC16靶向的蛋白能在大部分非小细胞肺癌的肿瘤细胞表面表达，而D6.5是一种药效很强的化疗药物，强烈损伤DNA的结构。目前，该药正在美国进行Ⅱ期临床试验，招募非小细胞肺癌的患者。
2SAR-408701：该药由ImmunoGen公司和赛诺菲公司共同研制，其包含的抗体和药物分别是癌胚抗原相关细胞黏附分子5(CEACAM5，也称CD66e)和美登素的衍生物。目前，其在美国正在开展晚期实体肿瘤的Ⅱ期临床试验。
3Resimmune：该药又名A-dmDT390-bisFv(UCHT1)，最初由美国国立卫生研究院(NIH)的两位博士研制，后授权给Angimmune公司，用于治疗淋巴瘤或T细胞驱动的免疫系统疾病。该药的特殊之处在于，它是一个抗体-类毒素偶联物，即把白喉类毒素黏附到一个抗体上，靶向CD3e阳性的恶性T细胞。目前，该药在美国已进行到Ⅱ期临床试验阶段，适应证为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和第4期黑色素瘤。
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4PSMA ADC：该药是由Progenics发展公司利用西雅图遗传公司的ADC技术制备，把靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的单克隆抗体和一种小分子细胞毒性的微管抑制剂(MMAE)连接起来。Progenics公司在2012年9月开始一个开放标签、多中心的Ⅱ期临床试验，预计招募转移性去势难治性前列腺癌患者。
5Polatuzumab Vedotin和Pinatuzumab Vedotin：这两个药的原研厂家均是基因泰克(现罗氏公司)。Polatuzumab Vedotin由一种靶向CD79b的单克隆抗体连接MMAE组成；Pinatuzumab Vedotin则由一种靶向CD22的单克隆抗体连接MMAE组成。目前，这两个药物均在进行Ⅱ期临床试验，旨在评价这两个药物分别与利妥昔单抗(美罗华)合用治疗难治复发性滤泡型非霍奇金淋巴瘤或难治复发性弥漫型B大细胞淋巴瘤的安全有效性。
6Lifastuzumab Vedotin：该药也是由基因泰克(现罗氏公司)研制，同样使用西雅图遗传公司的ADC技术，由抗-依赖性钠磷酸盐转运蛋白(NaPi)2b单抗和Vedotin组成，NaPi2b能在某些特定的肿瘤细胞上过表达。目前，该药正在招募卵巢癌患者进行Ⅱ期临床试验。
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7MLN-0264：该药是Millenium(现武田公司)根据西雅图遗传公司专有的ADC技术制备的抗体偶联药物，由靶向鸟苷酸环化酶(GCC)的单克隆抗体和一种MMAE通过连接体连接而成。目前，该药处于Ⅱ期临床试验阶段，正在招募两种疾病的受试者：胃或胃食道结合处的肿瘤患者和胰腺癌的患者。
8Milatuzumab Doxorubicin(IMMU-110)：该药由Immunomedics公司研制，是由Doxorubicin(阿霉素)和抗-CD47人源化的抗体Milatuzumab构成的抗体偶联药物。CD74是一种HLA-DR相关的分子，能够被几种肿瘤细胞高表达。该药拟用于治疗慢性淋巴细胞白血病、多发骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一项治疗多发骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
9Labetuzumab-SN-38：该药由Immunomedics公司研制，是由人源化单克隆抗体Labetuzumab和伊立替康活性代谢物SN-38组成的抗体偶联药物，用于治疗肺癌、乳腺癌和结肠癌。其能选择性地把SN-38传递到肿瘤组织，使对其他组织的毒性最小化。目前，该药正在进行转移性结肠癌的Ⅱ期临床试验。
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10L-DOS-47：该药由Helix生物制药研制，药物中的抗体单域AFAIKL2片段由加拿大国家研究理事会的生物科学研究所(NRC-IBS)开发，连接的药物为尿素酶(巨豆)。该药专门用于肺腺细胞癌，使与其他组织的交叉反应性最小化。AFAIKL2通过与癌胚抗原相关细胞黏附分子6(CEACAM6)结合，把L-DOS-47定位到肿瘤细胞，使尿素酶发挥酶的作用，在肿瘤细胞位点创造出一个细胞毒性的微环境，从而杀死肿瘤细胞。
11Isactuzumab Govitecan(IMMU-132)：该药由Immunomedics公司研制，通过DOCK-AND-LOCK蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体hRS7和SN-38连接在一起，拟用于治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等。hRS7靶向滋养层细胞表面抗原(TROP-2)，也是我们常说的上皮糖蛋白1-抗原，这种抗原在多种人类肿瘤细胞上高表达。其对于胰腺癌的适应证已于今年10月在欧盟获得孤儿药资格，而在此之前胰腺癌和非小细胞肺癌的适应证也已获得FDA的孤儿药认定。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗各种上皮细胞癌。
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12Indatuximab Ravtansine(BT-062)：该药由Biotest公司研制，由靶向CD138的单克隆抗体和美登素的衍生物(DM1和DM4)组成，主要用于治疗多发性骨髓瘤。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。
13Glembatumumab Vedotin：该药由CuraGen公司(现Celldex Therapeutics公司)研制，用于治疗乳腺癌和转移性黑色素瘤。该药由全人源化的IgG2单克隆抗体(靶向糖蛋白NMB)偶联一种MMAE构成，目前正在美国进行三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。
14Coltuximab Ravtansine：该药由赛诺菲和ImmunoGen公司共同研制，由人源化抗-CD19单克隆抗体和美登素衍生物(DM4)组成，用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤的B细胞恶性肿瘤。目前，该药在美国治疗弥漫型B大细胞淋巴瘤的临床试验正在开展。
15Moxetumomab Pasudotox (CAT-8015，formerly GCR-8015)：该药由Genencor公司原研，2005年被剑桥抗体技术公司(CAT，属于阿斯利康公司)购买，同时购买的还有该药的第一代产品CAT-3888。CAT-8015为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素(PE38)的偶联物。体外研究显示，其对儿童急性B淋巴细胞白血病具有治疗活性。目前已在无响应或复发性多毛细胞白血病患者中开展Ⅲ期临床试验。
16伊珠单抗-奥佐米星(Inotuzumab Ozogamicin)：该药由辉瑞公司原研，是由靶向于CD22的一种单克隆抗体和一种细胞毒性制剂奥佐米星组成。CD22是一种细胞表面抗原，表达于约90%的B细胞恶性肿瘤上。当Inotuzumab Ozogamicin结合至恶性B细胞表面的CD22抗原后，被内化进入细胞，奥佐米星被释放出来进而摧毁细胞。2013年，辉瑞宣布终止其治疗复发性或难治性CD22+侵袭性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床研究，然而，仍将继续在成人急性淋巴细胞白血病中开展Ⅲ期临床试验。(本文由咸达数据提供), 百拇医药