破冰“生产工艺与注册工艺不一致”需对症下药
“生产工艺与注册工艺一致性”在新版GMP中被多次强调，与此同时，“法规要求必须一致但客观上无法一致”的问题出现。这个问题有其特定的历史背景，各阶段有各自的特征，只有采取针对性的措施，才能有效解决问题。
三个阶段的不同特征
就笔者分析归纳，目前“生产工艺与注册工艺不一致”问题可以按产生时间不同归纳为三种类型。
第一类产生于国家尚无明确法规用以监管药物研发与注册的阶段。这个阶段的时间截止点为首版《药品注册管理办法》于2002年12月1日实施之前。
在这个时期，国家没有类似如《专利法》这样的法规来保护“知识产权”，经常发生原始研发单位申报的新药未见结果，而申报技术资料竟提前“泄密”。
这就逼迫药物研发企业想法设法采取“针对性措施”来保护自己的科研成果。有的在上报资料时，隐去部分关键技术内容不写；或把自己探索出来的真实工艺，有意识改写成处方不真实、参数不真实、工艺步骤不真实的资料。最终，有的成为正式公布出来的工艺，甚至成为部颁标准，进入《中国药典》。
第二类产生于首版《药品注册管理办法》实施阶段。这个阶段的时间起止点为首部《药品注册管理办法》于2002年12月1日实施之日起，到现行版《药品注册管理办法》于2007年10月1日实施之日止。
应该说，首部《药品注册管理办法》的出台，极大地规范了药品审批工作，企业也很少再因为担心工艺技术“泄密”而在核心技术资料上人为作假。
这个阶段最集中的问题是：研发单位将试验室的小试工艺，当作大生产的注册工艺上报，将商业化生产工艺的探索工作甩给了生产企业，留到了通过新药审评，将药品生产批件转让给生产企业之后，由药品生产企业来完成探索大生产工艺、摸索工艺参数的工作。这也直接导致该阶段注册工艺与生产工艺不一致问题的延续。
由于历史原因，以上两类情况都属于注册工艺本身存在缺陷。
第三类则产生于现行版《药品注册管理办法》实施后。现行《药品注册管理办法》在总结上版注册管理办法实施中发现的问题和不足的基础上，为确保“生产工艺与注册工艺一致性”，对药品注册管理增加了生产现场检查的新要求，欲通过对产品按摸拟上市场的生产条件进行动态的生产过程检查和抽样来确认所申报的工艺是否真实可行。为了提高执行时的可操作性，2008年5月23日发布了《药物注册现场核查管理规定》，明确了药品注册生产现场检查要点及判定原则。
在行业监管部门如此重视的情况下，仍有个别企业无法抵御以“投机取巧”大幅降低研发成本的“诱惑”，利用注册现场检查人员少(一般只有3～4人)，在有限的检查时间里无力兼顾到全部生产环节的客观事实，想方设法瞒天过海，致使“生产工艺与注册工艺不一致”的问题客观上无法彻底杜绝。
“对症下药”
只有针对问题产生的根源“对症下药”，分门别类地采取针对性措施，才能从根本上解决这个问题。
笔者认为，对于第三类“明知故犯”的企业，必须严格按照《药品注册管理办法》的要求上报补充申请，一旦药监部门在日常监管中发现其存在“生产工艺与注册工艺不一致”的问题，立即吊销其《药品生产批件》。
而对于前两类注册工艺本身存在的问题，有其深层次的历史背景，笔者认为可以考虑“以企业为主体，国家总局来主导，各级药监部门来监督”的方式。
首先由国家总局分批责令制药企业主动向本省或本地药监部门上报常年生产的“生产工艺与注册工艺不一致”的药品，再由省药监部门汇总上报到国家总局。
然后，国家总局对上报的资料进行分类：对“独家产品”，可直接认可现行生产工艺，修改注册工艺，使二者取得一致，今后的药品监管以此为基准。对“不同企业生产同品种”，可以由国家局招集原研发厂家与市场占有率位居前列的企业共同研究探讨以取得生产工艺上的统一，后续工作照“独家产品”模式办理，其他有该品种的企业遵照执行。
此外，建议对药品生产工艺规程实施备案管理。同时，统一工艺规程书写格式，明确生产工艺规程的主要列项中除执行《药品注册管理办法》的要求外，哪些列项变更需要备案，哪些企业可以内部走变更程序。这样既有利于生产监管，彻底改变企业随意改变生产工艺的现状；也利于后期仿制品种的注册管理，便于审评部门在仿制药审批时横向比较，以发现技术资料中存在的问题。
对企业上报的工艺规程，则要制定严格的保密措施，从制度上确保企业上报的药品生产工艺规程不被泄密，消除企业的后顾之忧。
(作者系江苏苏中药业集团GMP办公室主任) (■时立新)
三个阶段的不同特征
就笔者分析归纳，目前“生产工艺与注册工艺不一致”问题可以按产生时间不同归纳为三种类型。
第一类产生于国家尚无明确法规用以监管药物研发与注册的阶段。这个阶段的时间截止点为首版《药品注册管理办法》于2002年12月1日实施之前。
在这个时期，国家没有类似如《专利法》这样的法规来保护“知识产权”，经常发生原始研发单位申报的新药未见结果，而申报技术资料竟提前“泄密”。
这就逼迫药物研发企业想法设法采取“针对性措施”来保护自己的科研成果。有的在上报资料时，隐去部分关键技术内容不写；或把自己探索出来的真实工艺，有意识改写成处方不真实、参数不真实、工艺步骤不真实的资料。最终，有的成为正式公布出来的工艺，甚至成为部颁标准，进入《中国药典》。
第二类产生于首版《药品注册管理办法》实施阶段。这个阶段的时间起止点为首部《药品注册管理办法》于2002年12月1日实施之日起，到现行版《药品注册管理办法》于2007年10月1日实施之日止。
应该说，首部《药品注册管理办法》的出台，极大地规范了药品审批工作，企业也很少再因为担心工艺技术“泄密”而在核心技术资料上人为作假。
这个阶段最集中的问题是：研发单位将试验室的小试工艺，当作大生产的注册工艺上报，将商业化生产工艺的探索工作甩给了生产企业，留到了通过新药审评，将药品生产批件转让给生产企业之后，由药品生产企业来完成探索大生产工艺、摸索工艺参数的工作。这也直接导致该阶段注册工艺与生产工艺不一致问题的延续。
由于历史原因，以上两类情况都属于注册工艺本身存在缺陷。
第三类则产生于现行版《药品注册管理办法》实施后。现行《药品注册管理办法》在总结上版注册管理办法实施中发现的问题和不足的基础上，为确保“生产工艺与注册工艺一致性”，对药品注册管理增加了生产现场检查的新要求，欲通过对产品按摸拟上市场的生产条件进行动态的生产过程检查和抽样来确认所申报的工艺是否真实可行。为了提高执行时的可操作性，2008年5月23日发布了《药物注册现场核查管理规定》，明确了药品注册生产现场检查要点及判定原则。
在行业监管部门如此重视的情况下，仍有个别企业无法抵御以“投机取巧”大幅降低研发成本的“诱惑”，利用注册现场检查人员少(一般只有3～4人)，在有限的检查时间里无力兼顾到全部生产环节的客观事实，想方设法瞒天过海，致使“生产工艺与注册工艺不一致”的问题客观上无法彻底杜绝。
“对症下药”
只有针对问题产生的根源“对症下药”，分门别类地采取针对性措施，才能从根本上解决这个问题。
笔者认为，对于第三类“明知故犯”的企业，必须严格按照《药品注册管理办法》的要求上报补充申请，一旦药监部门在日常监管中发现其存在“生产工艺与注册工艺不一致”的问题，立即吊销其《药品生产批件》。
而对于前两类注册工艺本身存在的问题，有其深层次的历史背景，笔者认为可以考虑“以企业为主体，国家总局来主导，各级药监部门来监督”的方式。
首先由国家总局分批责令制药企业主动向本省或本地药监部门上报常年生产的“生产工艺与注册工艺不一致”的药品，再由省药监部门汇总上报到国家总局。
然后，国家总局对上报的资料进行分类：对“独家产品”，可直接认可现行生产工艺，修改注册工艺，使二者取得一致，今后的药品监管以此为基准。对“不同企业生产同品种”，可以由国家局招集原研发厂家与市场占有率位居前列的企业共同研究探讨以取得生产工艺上的统一，后续工作照“独家产品”模式办理，其他有该品种的企业遵照执行。
此外，建议对药品生产工艺规程实施备案管理。同时，统一工艺规程书写格式，明确生产工艺规程的主要列项中除执行《药品注册管理办法》的要求外，哪些列项变更需要备案，哪些企业可以内部走变更程序。这样既有利于生产监管，彻底改变企业随意改变生产工艺的现状；也利于后期仿制品种的注册管理，便于审评部门在仿制药审批时横向比较，以发现技术资料中存在的问题。
对企业上报的工艺规程，则要制定严格的保密措施，从制度上确保企业上报的药品生产工艺规程不被泄密，消除企业的后顾之忧。
(作者系江苏苏中药业集团GMP办公室主任) (■时立新)