菠萝：溶瘤病毒 以毒攻毒还是毒上加毒？
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| 菠萝：溶瘤病毒 |
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中山大学的颜光美教授研究小组，在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。
中山大学的颜光美教授研究小组，在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门主动要求当临床实验的“小白鼠”。
很多朋友转发这条报道来征求我的意见，我认为，溶瘤病毒是真实存在的，现在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。
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我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑)
第一个(颜教授团队)说：M1溶瘤病毒在“体外”对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在“少数几种小鼠肿瘤模型”的体内实验中，能“减缓”肿瘤生长，对小鼠没有“太强”的毒性。(1)(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要)
第二个(有些科学素养的媒体)说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用!(2)
第三个(基本没有科学素养的媒体)说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。(3)
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第N个(无名真相群众)说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖!(这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的)
几次传话(转载)以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。我相信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星？
颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验，3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，而是能够认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出“突出”乃至“突破性”的贡献，但是前提得是“靠谱”。
好了，回到溶瘤病毒(Oncolytic Virus)，到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？
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所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。
用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少(4，5)。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感染，甚至死掉了。“用病毒治疗癌症”，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。
到了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内!由此可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。
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新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文(6，7)，顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用!
但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题，比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。
另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。
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在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。
直到1990年后人们能够对基因进行改造(传说中的“转基因”)，曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处：
1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。
2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。
3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。
从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后(8)，群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进(Amgen)的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。
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值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市(9)!这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。
总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。
1：Lin Y, Zhang H, et al,Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolyticvirus targeting ZAP-defective human cancers. 2014 Oct, Proc Natl Acad Sci.
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2：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/305241.shtm
3：http://www.cas.cn/xw/kjsm/gndt/201410/t20141010_4221077.shtml
4：Vacchelli E1,Eggermont A, et al, Trial watch: Oncolytic viruses for cancer therapy. 2013,Oncoimmunology. Jun 1;2(6):e24612
5: Dock, G. The influence of complicatingdiseases upon leukemia. 1904, Am J Med Sci 127: 563–592.
6：Southam CM, andMoore, AE. Clinical studies of viruses as antineoplastic agents, withparticular reference to Egypt 101 virus. 1952. Cancer 5: 1025–1034.
, http://www.100md.com
7: Moore, AE. Effects of viruses on tumors.1954. Annu Rev Microbiol 8: 393–410.
8：132. Martuza RL,Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Experimental therapy of human gliomaby means of a genetically engineered virus mutant. 1991, Science. 252:854–6.
9：China approvesworld's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. 2006, J Natl CancerInst. Mar 1;98(5):298-300.
原载于公众号奴隶社会
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