生物仿制药格局重排 甘精胰岛素、聚乙二醇重组人干扰素α-2b在内的仿制难度相对较小的品种，扎堆仿制的风险需要警惕；而阿达木单抗、贝伐珠单抗等
生物仿制药无疑是近年来医药界的一个热点。一方面，近年来全球生物制药市场发展迅速，呈现出高速增长的态势，预计到2020年生物药所占市场份额将超过1/3。另一方面，生物药品的治疗费用普遍较为高昂，业内希望能有一些价格更低廉的仿制产品替代原研药以降低日益高企的医疗开支。
随着《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》等政策的陆续出台，国内生物仿制药政策逐步得以完善，生物仿制药将获得更多机会。
政策逐步完善
从理论上讲，应该将生物仿制药称为“生物类似药”。因为生物药品具有特殊性，不可能仿制出完全相同的产品。化药所采用的生物等效性验证仿制药的方式，对于生物仿制药并不可行。
此外，从申报注册和临床使用上，生物仿制药都存在一定的问题。按照传统的药品管理办法，生物仿制药的申报上市从流程上与新药并无差异，这无疑加大了申报的难度；同时，生物仿制药在临床使用上也不能像化药那样仿制药直接替代原研药。
政策因素是阻碍国内生物仿制药发展的一大问题。从宏观层面，国家一直支持生物仿制药的发展；但在具体层面，中国却缺乏类似欧盟的较为完善的生物仿制药实施细则。
由此，尽管中国实际已经上市了一系列生物仿制药，但大部分都是采用新药模式获批的品种。
最新于今年3月CFDA出台的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》属于一个承上启下的政策。一方面，该原则较早期的支持政策更为清晰，尤其是对生物仿制药的申报注册明确了要求，包括参照药的定义和选择、临床试验的减免、相似性和有效性的评价标准；但另一方面，指导原则还需要细则来细化。
此外，临床使用能否替换、医保执行情况等，更关乎产品的市场未来，还需要国家卫计委、人社部等相关部门逐步完善。
哪些品类值得期待
类似于欧美发达国家，近年来国内生物医药产业也发展迅猛，我国生物药产值在医药总产值中的比重从2006年的不到8%升至2014年的20%左右。与化学药相似，国内生物药市场也基本被仿制药占据。相较于自主专利产品，国内生物仿制药发展时间更长，从1989年第一个重组蛋白质药物产品开始，我国生物仿制药已有多年历史。
不过，国内的生物仿制药与国外有所不同。前期由于国内生物产品专利管理体系不完善，EPO、G-CSF、重组人胰岛素、重组干扰素都是在专利未到期即获批上市，且以新药模式申报。
根据2014年样本医院销售数据，有9个品种的生物仿制药有较大的市场规模，分别为：重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、甘精胰岛素(Insulin Glargine)、重组人促红细胞生成素(EPO)、重组人胰岛素(rh-insulin)、重组人白细胞介素-11(rhIL-11)、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(etanercept)、重组人白细胞介素-2(rhIL-2)、重组人生长激素(rhGH)、重组人干扰素α-2b。
此前笔者在《医药经济报》发表的“生物仿制药黄金时代隐忧犹存”一文中提出，我国生物仿制药发展需要回答两个基本问题：一是临床等效和可替换性问题，二是产业化和成本优势问题。
《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》和后续的实施细则陆续实施后，对市场总体将出现利好的趋势。从总体来看，相比于征求意见稿，指导原则对于生物仿制药的审评更灵活，故生物仿制药的开发难度将会降低，这必然会鼓励更多国内制药企业进入该领域，或增加生物产业的投资。尤其是抗体类、融合蛋白类药物，原有的政策仿制与新药无明显差异，开发投入巨大，制药企业对是否进入比较犹豫。
新的政策出台后，国内将出现新的生物仿制药申报热潮和生物药产业投资热潮。对于甘精胰岛素、聚乙二醇重组人干扰素-2b在内的仿制难度相对较小的品种，扎堆仿制的风险需要警惕。而对于阿达木单抗、贝伐珠单抗等品种，由于在仿制和产业化上都有更高的要求，这些产品的生物仿制药更具机会。
延伸>>>
样本医院九大品种扫描
NO1 粒细胞集落刺激因子
标杆：津优力(石药集团)
亮点：长效化
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是1991年美国安进研制上市的生物制品，该药临床上主要用于放化疗后导致的粒细胞减少症，目前美国G-CSF市场依然被安进占据。
G-CSF国内最早于1996年由杭州九源基因仿制上市，2014年G-CSF样本医院销售额达到7.1亿元，市场被数十家企业瓜分，其中山东齐鲁的“瑞白”占据超过4成的份额，此外麒麟鲲鹏的“惠尔血”市场份额也较大。
G-CSF的长效化一直是产品的研究方向，2011年石药集团下属百克生物的聚乙二醇化G-CSF(津优力)获准上市。G-CSF经PEG修饰后，其血浆半衰期延长(达47小时)、免疫原性降低、生物利用度提高、稳定性增强、安全性更高。该产品销售增速较快，2014年样本医院销售额已经达到1200多万元。
NO2 甘精胰岛素
标杆：长秀霖(甘李药业)
亮点：自主专利
甘精胰岛素属于胰岛素类似物。与传统胰岛素相比，甘精胰岛素作用时间更长，可持续覆盖全天24小时，而且平稳，无明显高峰或低谷。
临床上以甘精胰岛素为代表的长效胰岛素已经形成取代单组分胰岛素的趋势，2014年样本医院甘精胰岛素销售额约为4.3亿元，同比增长19%，而同期重组人胰岛素市场还有所降低。
甘精胰岛素最早于2000年在美国获批上市，原研方为赛诺菲，商品名为来得时。2002年来得时进入中国。
2005年，来得时的生物仿制药长秀霖获批上市。该品与一般生物仿制药不同，其具有自主专利，生产企业为甘李药业。尽管仿制药市场份额还较小，仅占18%，但增速较原研药更快，2013年市场增速达到27%。
NO3 重组人红细胞生成素
标杆：益比奥(沈阳三生)
亮点：多家仿制的领军
重组人红细胞生成素(EPO，阿法依泊汀)为安进的原研品种，于1989年获准上市，该品用于贫血等疾病。随着安进该品种专利的到期，EPO仿制品已进入全球数十个国家。
该品国内于1997年由南京华欣首次上市，商品名为宁红欣。与G-CSF类似，该药生产厂家同样众多。2014年样本医院销售额达到3.6亿元，其中沈阳三生的“益比奥”占据了约三分之二的市场份额。
NO4 重组人胰岛素
标杆：甘舒霖(通化东宝)
亮点：进入十余个国家
重组人胰岛素(rh-insulin)于1982年被FDA批准，原研方为美国礼来公司，本品是全球首个采用重组DNA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。
目前国内主要销售的原研重组人胰岛素包括诺和诺德的诺和灵、礼来的优泌林和拜耳的重和林，其中诺和灵和优泌林占据了较大的市场份额，分别为68.9%和23.7%。
国内重组人胰岛素仿制药最早由通化东宝于1998年首次仿制上市，其产品甘舒霖目前除了在中国上市外，还进入了十余个国家。甘舒霖在国内占据约4%的市场份额；其余的仿制品种包括江苏万邦的万邦林和联邦制药的优思灵，份额均较小。
NO5 重组人白细胞介素-11
标杆：巨和粒(齐鲁制药)
亮点：份额超过首仿药
重组人白细胞介素-11(rhIL-11) 是一种血小板生成因子，于1997年由Genetics公司首次上市，在国外已广泛用于癌症化疗引起的血小板减少症的治疗。作为一种多功能细胞因子，rhIL-11还具有其它潜在的临床适应证，如肠道多发性息肉、银屑病等。
原研药未进入中国市场，国内rhIL-11由北京双鹭于2003年首家上市，商品名为迈格尔，不过首仿药市场份额有限。2014年样本医院rhIL-11销售额为2.6亿元，其中齐鲁的“巨和粒”占据三分之二的份额。
NO6 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
标杆：益赛普(中信国健)
亮点：比原研药上市更早
重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(etanercept)为惠氏公司产品，最早于1998年在美国上市。作为抗TNF-药物，该药可以用于一系列自身免疫相关疾病，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克隆恩病等，全球年销售额达到80亿美元。原研药恩利于2012年引入中国，2014年样本医院销售额为2245万元，占etanercept的9%，过高的价格影响了市场的进一步扩大。
仿制药相对于原研药上市更早，2005年中信国健的“益赛普”即获准上市，样本医院益赛普销售额达到2.32亿元，占据了89%的市场份额。除此之外，上海赛金的etanercept也获准上市，由于上市晚，目前份额仅占2%。
相比于早期的生物仿制药，抗体类生物仿制药技术难度更大，市场规模也更高。随着赫赛汀、美罗华等产品专利陆续到期，在抗体类药物方面的技术储备和生产能力领先的生物仿制药企业无疑极具发展前景。
NO7 重组人白细胞介素-2
标杆：德路生(北京四环)
欣吉尔(北京双鹭)
亮点：原研药未进入中国
重组人白细胞介素-2(rhIL-2) 为多肽类免疫增强剂，用于肿瘤辅助治疗和癌性胸、腹水的治疗。该品最早于1992年由美国Chiron公司研制上市，但原研药未进入中国。
国内rhIL-2最早于1997年上市，目前2014年样本医院rhIL-2销售额为2.2亿元，主要被北京四环的“德路生”、“新德路生”以及北京双鹭的“欣吉尔”占据。
NO8 重组人生长激素
标杆：金赛增(长春金赛)
亮点：长效制剂全球竞争力
重组人生长激素(rhGH)主要用于儿童生长激素缺乏症。早期生长激素取自人体，由于来源有限，价格非常昂贵，且可能会传播克雅二氏症，故被最终退市。1985年，基因技术公司的重组人生长激素Protropin获得FDA批准上市，是首个获批上市的重组人生长激素。
早期的重组人生长激素一般都是大肠杆菌表达，而1996年雪兰诺的Serostim则是第一个哺乳动物细胞表达产物的重组人生长激素，已进入中国市场，是目前唯一的原研重组人生长激素。
不过，在重组人生长激素领域，生物仿制药占据了更大的国内市场份额。由于仿制药竞争激烈，2013年默克雪兰诺宣布将逐步退出国内市场，未来重组人生长激素市场将全部被国内企业占据。
国内重组人生长激素仿制药最早于1998年获批上市，首仿药为长春金赛的赛增，目前该药占据约六成以上的市场份额。长春金赛在进一步扩大生长激素生物仿制药的同时,形成了仿创结合的思路，全球唯一的长效生长激素金赛增已于2014年获批，这一产品在全球范围内都极具竞争力。
NO9 重组人干扰素-2b
标杆：无
重组人干扰素-2b最早于1986年由先灵葆雅研究上市，主要用于肝炎。由于中国是肝炎大国，故中国干扰素市场一直增长迅猛。
2014年样本医院重组人干扰素-2b销售额为1.79亿元，其中上海华新的辛复宁和原研药甘乐能占据最大份额。
不过，干扰素的长效化已成为趋势，聚乙二醇重组人干扰素-2b样本医院销售额已经接近1.3亿元，为原研药先灵葆雅的佩乐能占据。 (■本报特约撰稿 樊平)
随着《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》等政策的陆续出台，国内生物仿制药政策逐步得以完善，生物仿制药将获得更多机会。
政策逐步完善
从理论上讲，应该将生物仿制药称为“生物类似药”。因为生物药品具有特殊性，不可能仿制出完全相同的产品。化药所采用的生物等效性验证仿制药的方式，对于生物仿制药并不可行。
此外，从申报注册和临床使用上，生物仿制药都存在一定的问题。按照传统的药品管理办法，生物仿制药的申报上市从流程上与新药并无差异，这无疑加大了申报的难度；同时，生物仿制药在临床使用上也不能像化药那样仿制药直接替代原研药。
政策因素是阻碍国内生物仿制药发展的一大问题。从宏观层面，国家一直支持生物仿制药的发展；但在具体层面，中国却缺乏类似欧盟的较为完善的生物仿制药实施细则。
由此，尽管中国实际已经上市了一系列生物仿制药，但大部分都是采用新药模式获批的品种。
最新于今年3月CFDA出台的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》属于一个承上启下的政策。一方面，该原则较早期的支持政策更为清晰，尤其是对生物仿制药的申报注册明确了要求，包括参照药的定义和选择、临床试验的减免、相似性和有效性的评价标准；但另一方面，指导原则还需要细则来细化。
此外，临床使用能否替换、医保执行情况等，更关乎产品的市场未来，还需要国家卫计委、人社部等相关部门逐步完善。
哪些品类值得期待
类似于欧美发达国家，近年来国内生物医药产业也发展迅猛，我国生物药产值在医药总产值中的比重从2006年的不到8%升至2014年的20%左右。与化学药相似，国内生物药市场也基本被仿制药占据。相较于自主专利产品，国内生物仿制药发展时间更长，从1989年第一个重组蛋白质药物产品开始，我国生物仿制药已有多年历史。
不过，国内的生物仿制药与国外有所不同。前期由于国内生物产品专利管理体系不完善，EPO、G-CSF、重组人胰岛素、重组干扰素都是在专利未到期即获批上市，且以新药模式申报。
根据2014年样本医院销售数据，有9个品种的生物仿制药有较大的市场规模，分别为：重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、甘精胰岛素(Insulin Glargine)、重组人促红细胞生成素(EPO)、重组人胰岛素(rh-insulin)、重组人白细胞介素-11(rhIL-11)、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(etanercept)、重组人白细胞介素-2(rhIL-2)、重组人生长激素(rhGH)、重组人干扰素α-2b。
此前笔者在《医药经济报》发表的“生物仿制药黄金时代隐忧犹存”一文中提出，我国生物仿制药发展需要回答两个基本问题：一是临床等效和可替换性问题，二是产业化和成本优势问题。
《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》和后续的实施细则陆续实施后，对市场总体将出现利好的趋势。从总体来看，相比于征求意见稿，指导原则对于生物仿制药的审评更灵活，故生物仿制药的开发难度将会降低，这必然会鼓励更多国内制药企业进入该领域，或增加生物产业的投资。尤其是抗体类、融合蛋白类药物，原有的政策仿制与新药无明显差异，开发投入巨大，制药企业对是否进入比较犹豫。
新的政策出台后，国内将出现新的生物仿制药申报热潮和生物药产业投资热潮。对于甘精胰岛素、聚乙二醇重组人干扰素-2b在内的仿制难度相对较小的品种，扎堆仿制的风险需要警惕。而对于阿达木单抗、贝伐珠单抗等品种，由于在仿制和产业化上都有更高的要求，这些产品的生物仿制药更具机会。
延伸>>>
样本医院九大品种扫描
NO1 粒细胞集落刺激因子
标杆：津优力(石药集团)
亮点：长效化
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是1991年美国安进研制上市的生物制品，该药临床上主要用于放化疗后导致的粒细胞减少症，目前美国G-CSF市场依然被安进占据。
G-CSF国内最早于1996年由杭州九源基因仿制上市，2014年G-CSF样本医院销售额达到7.1亿元，市场被数十家企业瓜分，其中山东齐鲁的“瑞白”占据超过4成的份额，此外麒麟鲲鹏的“惠尔血”市场份额也较大。
G-CSF的长效化一直是产品的研究方向，2011年石药集团下属百克生物的聚乙二醇化G-CSF(津优力)获准上市。G-CSF经PEG修饰后，其血浆半衰期延长(达47小时)、免疫原性降低、生物利用度提高、稳定性增强、安全性更高。该产品销售增速较快，2014年样本医院销售额已经达到1200多万元。
NO2 甘精胰岛素
标杆：长秀霖(甘李药业)
亮点：自主专利
甘精胰岛素属于胰岛素类似物。与传统胰岛素相比，甘精胰岛素作用时间更长，可持续覆盖全天24小时，而且平稳，无明显高峰或低谷。
临床上以甘精胰岛素为代表的长效胰岛素已经形成取代单组分胰岛素的趋势，2014年样本医院甘精胰岛素销售额约为4.3亿元，同比增长19%，而同期重组人胰岛素市场还有所降低。
甘精胰岛素最早于2000年在美国获批上市，原研方为赛诺菲，商品名为来得时。2002年来得时进入中国。
2005年，来得时的生物仿制药长秀霖获批上市。该品与一般生物仿制药不同，其具有自主专利，生产企业为甘李药业。尽管仿制药市场份额还较小，仅占18%，但增速较原研药更快，2013年市场增速达到27%。
NO3 重组人红细胞生成素
标杆：益比奥(沈阳三生)
亮点：多家仿制的领军
重组人红细胞生成素(EPO，阿法依泊汀)为安进的原研品种，于1989年获准上市，该品用于贫血等疾病。随着安进该品种专利的到期，EPO仿制品已进入全球数十个国家。
该品国内于1997年由南京华欣首次上市，商品名为宁红欣。与G-CSF类似，该药生产厂家同样众多。2014年样本医院销售额达到3.6亿元，其中沈阳三生的“益比奥”占据了约三分之二的市场份额。
NO4 重组人胰岛素
标杆：甘舒霖(通化东宝)
亮点：进入十余个国家
重组人胰岛素(rh-insulin)于1982年被FDA批准，原研方为美国礼来公司，本品是全球首个采用重组DNA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。
目前国内主要销售的原研重组人胰岛素包括诺和诺德的诺和灵、礼来的优泌林和拜耳的重和林，其中诺和灵和优泌林占据了较大的市场份额，分别为68.9%和23.7%。
国内重组人胰岛素仿制药最早由通化东宝于1998年首次仿制上市，其产品甘舒霖目前除了在中国上市外，还进入了十余个国家。甘舒霖在国内占据约4%的市场份额；其余的仿制品种包括江苏万邦的万邦林和联邦制药的优思灵，份额均较小。
NO5 重组人白细胞介素-11
标杆：巨和粒(齐鲁制药)
亮点：份额超过首仿药
重组人白细胞介素-11(rhIL-11) 是一种血小板生成因子，于1997年由Genetics公司首次上市，在国外已广泛用于癌症化疗引起的血小板减少症的治疗。作为一种多功能细胞因子，rhIL-11还具有其它潜在的临床适应证，如肠道多发性息肉、银屑病等。
原研药未进入中国市场，国内rhIL-11由北京双鹭于2003年首家上市，商品名为迈格尔，不过首仿药市场份额有限。2014年样本医院rhIL-11销售额为2.6亿元，其中齐鲁的“巨和粒”占据三分之二的份额。
NO6 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
标杆：益赛普(中信国健)
亮点：比原研药上市更早
重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(etanercept)为惠氏公司产品，最早于1998年在美国上市。作为抗TNF-药物，该药可以用于一系列自身免疫相关疾病，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克隆恩病等，全球年销售额达到80亿美元。原研药恩利于2012年引入中国，2014年样本医院销售额为2245万元，占etanercept的9%，过高的价格影响了市场的进一步扩大。
仿制药相对于原研药上市更早，2005年中信国健的“益赛普”即获准上市，样本医院益赛普销售额达到2.32亿元，占据了89%的市场份额。除此之外，上海赛金的etanercept也获准上市，由于上市晚，目前份额仅占2%。
相比于早期的生物仿制药，抗体类生物仿制药技术难度更大，市场规模也更高。随着赫赛汀、美罗华等产品专利陆续到期，在抗体类药物方面的技术储备和生产能力领先的生物仿制药企业无疑极具发展前景。
NO7 重组人白细胞介素-2
标杆：德路生(北京四环)
欣吉尔(北京双鹭)
亮点：原研药未进入中国
重组人白细胞介素-2(rhIL-2) 为多肽类免疫增强剂，用于肿瘤辅助治疗和癌性胸、腹水的治疗。该品最早于1992年由美国Chiron公司研制上市，但原研药未进入中国。
国内rhIL-2最早于1997年上市，目前2014年样本医院rhIL-2销售额为2.2亿元，主要被北京四环的“德路生”、“新德路生”以及北京双鹭的“欣吉尔”占据。
NO8 重组人生长激素
标杆：金赛增(长春金赛)
亮点：长效制剂全球竞争力
重组人生长激素(rhGH)主要用于儿童生长激素缺乏症。早期生长激素取自人体，由于来源有限，价格非常昂贵，且可能会传播克雅二氏症，故被最终退市。1985年，基因技术公司的重组人生长激素Protropin获得FDA批准上市，是首个获批上市的重组人生长激素。
早期的重组人生长激素一般都是大肠杆菌表达，而1996年雪兰诺的Serostim则是第一个哺乳动物细胞表达产物的重组人生长激素，已进入中国市场，是目前唯一的原研重组人生长激素。
不过，在重组人生长激素领域，生物仿制药占据了更大的国内市场份额。由于仿制药竞争激烈，2013年默克雪兰诺宣布将逐步退出国内市场，未来重组人生长激素市场将全部被国内企业占据。
国内重组人生长激素仿制药最早于1998年获批上市，首仿药为长春金赛的赛增，目前该药占据约六成以上的市场份额。长春金赛在进一步扩大生长激素生物仿制药的同时,形成了仿创结合的思路，全球唯一的长效生长激素金赛增已于2014年获批，这一产品在全球范围内都极具竞争力。
NO9 重组人干扰素-2b
标杆：无
重组人干扰素-2b最早于1986年由先灵葆雅研究上市，主要用于肝炎。由于中国是肝炎大国，故中国干扰素市场一直增长迅猛。
2014年样本医院重组人干扰素-2b销售额为1.79亿元，其中上海华新的辛复宁和原研药甘乐能占据最大份额。
不过，干扰素的长效化已成为趋势，聚乙二醇重组人干扰素-2b样本医院销售额已经接近1.3亿元，为原研药先灵葆雅的佩乐能占据。 (■本报特约撰稿 樊平)