2016年值得关注的重磅炸弹药物
2016年值得关注的重磅炸弹药物(上)
据汤森路透预测，有7种预计于2016年上市的药物在2020年销售额将超过10亿美元，其中两种超过20亿美元。2020年，预期销售额排名最高的药物依次为：Intercept制药和住友制药开发的治疗慢性肝病的奥贝胆酸(OCA)，预测销售额为26.21亿美元；吉利德公司与日本烟草共同开发的抗艾滋病病毒(HIV)-1感染联合制剂恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺富马酸(F/TAF)，预测销售额为20.06亿美元；吉利德公司和杨森研发的替诺福韦艾拉酚胺富马酸+恩曲他滨+利匹韦林(R/F/TAF)，预测销售额为15.72亿美元，同样用于治疗HIV-1感染；默克公司开发的抗丙肝病毒(HCV)感染药物MK-5172A(Grazoprevir+Elbasvir)，预测销售额为15.37亿美元；艾伯维公司研发的治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的药物Venetoclax，预测销售额为14.77亿美元；阿卡迪亚制药公司治疗帕金森精神分裂(PDP)的新药Nuplazid(Pimavanserin)，预测销售额为14.09亿美元；日本新药株式会社和Actelion开发的治疗肺动脉高压(PAH)新药Uptravi(Selexipag)，预测销售额为12.68亿美元。
凸显三大趋势
该预测揭示了医药行业的几个关键趋势：对罕见病的关注日益增加，对用药更方便的固定剂量组合(FDC)治疗方案的开发热度持续，以及定价和药品获取两者间的冲突。
目前，全球共有约7000种罕见病，影响人数约达3.5亿人。过去由于罕见病患病人数有限，对其病因、病理生理学及流行病学认识欠缺，孤儿药领域一直未是制药行业关注的重点。而随着孤儿药市场潜力的不断增加，重视孤儿药开发的趋势正在全球范围稳步增长。
2015年美国食品药品管理局(FDA)批准的孤儿药的种类超过此前任何一年，达到21种(47%)。此前分别为：2014年17种(41%)，2013年9种(33%)，2012年13种(33%)，2011年11种(37%)。该变化背后受到一系列商业驱动的刺激，包括临床开发周期缩短，批准通过率较高，独家销售权、税收抵免和用户收费豁免持续时间更长，保费定价，市场占有更快以及营销成本更低。预计这种奖励措施将继续推动孤儿药开发商业模式的转变。
Intercept制药和住友制药、艾伯维都计划在2016年进入孤儿药市场，推出的有望成为重磅炸弹的新药分别为OCA和Venetoclax。
FDC产品在复杂疾病管理中发挥着越来越重要的作用，如HIV感染、糖尿病和心血管疾病，可延长产品管线的生命周期和实现产品的差异化，通过增加疗效，减少用药负担，提高患者用药的方便性和顺应性，为制药公司和患者带来多重受益。此外，FDA允许FDC产品在监管部门批准后获得5年市场专营权，进一步刺激了其开发。而在2014年10月前，此类产品还不能享受该保护措施。
2016年制药产业一个关键趋势是对治疗HCV和HIV用药更方便的FDC全口服治疗方案的开发热度持续。如吉利德公司的FDC产品TDF/TAF，为该公司显著扩大了抗HCV和HIV药物的市场份额。
药品获取和价格承受能力间的矛盾预计在今年也将进一步显现。药物提供和承受能力间的矛盾增加不仅是美国面临的问题，新药定价过高也让欧洲的医疗机构面临着沉重负担。
在众多定价策略受争议的公司中，吉利德公司是最受人关注的一个，其治疗丙肝的药物Sovaldi和Harvoni均受到了严格的价格监管。
诺华公司在为其治疗心衰的新药Entresto定价时采取了新的结果驱动定价模式，基于医院招募患者的数量进行定价，在一定程度上降低了治疗成本。这种提高成本价值、减少药品负担、扩大药品购买力的措施，可能对今年上市新药的潜在销售额产生影响。是否有其他公司采取类似模式仍拭目以待。
慢性肝病新药OCA
Intercept制药及其在亚洲地区的合作方住友制药开发的法尼酯X受体激动剂OCA，是治疗慢性肝病的新口服药物。2014年12月，他们向FDA递交了对熊去氧胆酸(UDCA)治疗反应不足患者或单药治疗UDCA不耐受的原发性胆汁性肝硬化(PBC)成年患者的滚动新药申请(NDA)。
2015年8月，FDA授予OCA优先审查资格，其《处方药申请者付费法案》(《PDUFA》)日期设定为今年2月29日。但在2015年12月，应FDA要求提交额外临床数据后，FDA将PDUFA日期延长3个月至今年5月29日。而欧洲则已经在2015年6月接受了OCA治疗PBC的上市许可申请。
POISE Ⅲ期临床试验中，对UDCA无反应的PBC患者表现出有临床意义的生化改善：OCA治疗组和安慰剂组患者在6个月时，碱性磷酸酶(ALP)降低到上限的1.67倍以下，12个月内总胆红素降低到正常范围内的比例分别为47%和10%。PBC是一种由肝内胆管的自身免疫性受破坏而导致的罕见肝脏疾病，预计每年的发病率和患病率范围分别为每百万人2~24例和每百万人19~240例。
在对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者进行的Ⅱ期临床研究中，OCA亦表现良好。NASH人群发病率约为2%~3%，患者人数更多，因此预计NASH适应证市场获益更多。而由于该病诱发因素(如代谢性疾病、肥胖、胰岛素抵抗)发生率迅速上升，因此预计OCA全球市场将迅速扩大。而当前，尚没有获批的NASH治疗药物。
由于OCA获得了NASH这一适应证的突破性疗法资格，因此有望在获得临床试验结果前开始申报。Intercept制药表示，Ⅲ期REGENERATE研究将作为NASH适应证申报资料的基础，该研究预计于2021年完成。如审批通过，OCA将成为20余年来首个批准用于治疗PBC的新药。其竞争对手UDCA是目前惟一批准治疗PBC的药物，目前专利保护期已过。
未来更长时间内，治疗PBC的可能竞争药物有当前处于研发阶段的药物GSK-2330672、A-4250、MBX-8025、NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激动剂GFT-505(Elafibranor)处于Ⅱ期临床研究，预计将成为OCA在口服治疗NASH药物市场的主要近期竞争对手。吉利德公司的变构单克隆抗体Simtuzumab是赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)抑制剂，该注射剂也可能进入NASH治疗药物市场，当前正在进行Ⅱ期临床开发，可能在逆转肝纤维化相关的肝硬化方面起效。
抗HIV感染的FDC
吉利德公司在继富马酸替诺福韦(TDF)后，推出逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)。TAF是多种FDC配方的组成部分，包括潜在的重磅炸弹药物恩曲他滨(一种逆转录酶抑制剂)+TAF(F/TAF)和TAF+恩曲他滨+利匹韦林(一种非核苷逆转录酶抑制剂)(R/F/TAF)，用于HIV-1感染治疗。
F/TAF配方分别于2015年4月和5月递交美国和欧盟申请，与其他抗逆转录病毒药物相结合，用于治疗成人和12周岁及以上儿科患者HIV-1感染。美国PDUFA日期设定为今年4月7日。R/F/TAF方案也分别在美国和欧洲递交注册申报材料。随R/F/TAF新药申请一同提交的还有一张优先审评券，系由吉利德公司从Knight Therapeutics购得。根据PDUFA，R/F/TAF的NDA审评结束日期为今年3月1日。
F/TAF和R/F/TAF方案的申请基于Ⅲ期临床研究数据，该研究评估了基于TAF的方案Genvoya(埃替拉韦/药物增效剂Cobicistat/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸，E/C/F/TAF)的安全性和疗效。结果显示，与基于TDF的方案Stribild(含E/C/F/TDF)相比，前者疗效达到非劣，且肾功能与骨密度(BMD)测量结果较后者有改善。Genvoya对广泛HIV感染患者有效，包括初治成人和青少年患者、病毒学抑制期换药的成年患者以及轻度到中度肾损伤患者。此外，一项头对头Ⅲ期临床试验显示，F/TAF方案的疗效与广泛使用的E/TDF联合Truvada治疗方案相比具有非劣性，对BMD和肾脏指标的影响也更小，提示其可能成为更安全的Truvada替换用药。
HIV感染者的寿命延长及抗逆转录病毒标准扩大化将进一步扩大HIV市场。市场领头公司吉利德凭借其服用方便、每日1次、用药负担较小的产品，如基于TDF的Atripla、Truvada、Stribild、Complera和Eviplera占据抗HIV感染市场的主要地位。2014年，Atripla、Truvada、Stribild和Complera获得的总销售额达92.35亿美元。但TDF的专利保护将于2017年7月到期，Teva公司2017年12月将会推出其仿制药，届时可能导致吉利德公司含TDF药物销量大幅下降。但由于TAF在美国和欧洲的专利保护期分别延长到2025年和2027年，因此TAF将有助于吉利德公司在TDF仿制药竞争中维持抗HIV感染市场的特许权。该公司开发的Genvoya是首个进入市场的含TAF新药，于2015年12月上市，其他治疗HIV的F/TAF配方药物仍在研发中。
如通过批准，TAF配方药物F/TAF和R/F/TAF也将面临其他TAF配方药物的竞争。竞争对手包括葛兰素史克/ViiV公司的新药Triumeq——首个吉利德以外公司开发的单片剂三合一抗HIV药物，预计2020年销售额将达到40.20亿美元。
(本文由汤森路透提供)
重磅炸弹药物预期销售排行表
2016年值得关注的重磅炸弹药物(下)
抗丙肝新药MK-5172A
白血病治疗新药Venetoclax抗帕金森病精神分裂症新药Nuplazid
默克公司的MK-5172A是泛基因组NS3/4A抑制剂Grazoprevir(MK-5172)和NS5A抑制剂Elbasvir(MK-8742)的口服固定剂量片剂。Ⅲ期临床试验显示，其治愈率在92%~100%，包括初治和接受过既往治疗的丙肝患者，以及代偿性肝硬化和4或5级晚期慢性肾脏病患者。美国食品药品管理局(FDA)对该新药申请(NDA)予以优先评审，今年1月28日获得批准上市。2015年12月，欧盟药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)将该药的上市许可申请(MAA)从加速审批程序上撤下，改走标准程序。据默克公司称，最终决定预计于今年中期发布。
由于消除了干扰素的副作用而显著改善生活质量，不含干扰素的给药方案有望成为丙肝的标准疗法。MK-5172A将面临不含干扰素药物市场新药的激烈竞争，包括吉利德公司每日给药1次的片剂Harvoni(Sofosbuvir/Ledipasvir)和艾伯维公司每日两次、每日4片的Viekira Pak(Ombitasvir、Paritaprevir、Ritonavir片剂固定组合和Dasabuvir片剂)。但2015年10月，FDA发出关于Viekira Pak可能导致某些患者发生严重肝脏损伤的警告，可能重新振奋默克公司市场。如果默克能证明MK-5172A是更为安全的用药选择，则可赢得相对Viekira Pak的竞争优势。
尽管如此，考虑到Harvoni最早进入市场占有时间优势，同时又是同类药物中的顶尖产品，因此MK-5172A与Harvoni争夺市场仍然十分艰难。当前预测，Harvoni和Viekira Pak到2020年的销量将分别达到93.35亿美元和17.49亿美元，而MK-5172A在今年的销量预计为6.36亿美元，2020年将达到15.37亿美元。
白血病治疗新药Venetoclax
第二代BH3拟肽药物Venetoclax(ABT-199)由艾伯维和基因泰克公司联合开发，是一种口服抗癌药，主要治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。2012年9月，Venetoclax被认定为治疗CLL的孤儿药；2015年5月，被FDA授予治疗携带17p删除突变的复发性/难治性CLL的突破性疗法资格。该药于2015年11月向FDA提交治疗复发性或难治性17p删除突变CLL的NDA，同年也向欧盟提交MAA。
Venetoclax是美国血液学会2015年年会的亮点药物之一，超过40个会议报告均以该药在多种适应证的治疗为主题。对Venetoclax的关注部分来自于Ⅰ期M13-982临床试验的良好结果：对携带17p删除突变的复发性/难治性CLL受试者总缓解率达79.4%，12个月无进展生存率和总生存率分别达到72.0%和86.7%。M13-982试验也是Venetoclax注册申报文件的基础，其他临床试验还测试了venetoclax和其他药物联合给药用于CLL早期治疗，以及其他血液学癌症(包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤)的治疗。此外，还进行了Venetoclax和他莫昔芬联合治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期临床评估试验。
17p删除突变可导致疾病高度进展且对化疗耐药，该突变在初治和复发或难治CLL病例中的比例分别约为3%~10%和30%~50%。此外，存在17p删除突变CLL的患者中位生存期不到5年，因此在治疗方面仍存在很大未被满足的临床需求。
CLL治疗领域的主要竞争产品有依鲁替尼(Ibrutinib)和Zydelig，均在2014年获批。由于这两种药物的缓解率高，且均可用于复发和难治性患者以及作为存在17p删除突变患者的一线用药，因此为CLL治疗领域带来了巨大改观。依鲁替尼2020年销量预测为64.67亿美元，超过Zydelig预期的7.22亿美元。而Venetoclax今年的销售额预测为1.68亿美元，2020年增加到14.77亿美元。
抗帕金森病精神分裂症新药Nuplazid
2015年11月，FDA接收ACADIA公司新药Nuplazid治疗帕金森病精神分裂症(PDP)新药的NDA，并给予优先审查。精神分裂在PD患者中常见，多达40%的患者可能出现该症状。目前市售的抗精神病药物具有多巴胺2(D2)受体活性，干扰多巴胺能药物治疗。Nuplazid是一种高选择性5-羟色胺受体2A亚型的反向激动剂，没有不自主运动的副作用，是新一类精神分裂症疗法的代表，预计将成为首个且惟一在美国上市的治疗PDP的药物。FDA在2014年9月授予该药物治疗PDP的突破性疗法资格，当时预期在2014年年底递交审批文件，但由于生产制造准备而延迟申请，计划中的《处方药申请者付费法案》(《PDUFA》)设定日期为今年5月1日。
递交的NDA包括关键性的ACP-103-020Ⅲ期临床试验数据。数据显示，Nuplazid药物组患者SAPS-PD评分减少5.79分，而安慰剂组仅减少2.73分。此外，用药患者的运动功能没有明显恶化，而晚间睡眠、白天虚弱和护理负担有显著改善。
此外，对Nuplazid治疗阿尔茨海默病等其他精神疾病的情况也进行了评估，这些适应证的批准将大大扩大该药的市场。ACADIA公司计划将该药打入美国市场，如果在美国以外市场通过上市批准，则计划通过联盟合作策略辅助推广。Nuplazid在今年的销量预计为7400万美元，2020年销售额将增加到14.09亿美元。
肺动脉高压治疗新药Uptravi
日本新药株式会社和其授权公司Actelion的新药Uptravi是一种前列环素受体激动剂。该药在2015年通过美国FDA批准用于肺动脉高压(PAH)的治疗，以延缓疾病进展，减少住院风险。该产品于今年1月第一周进入美国市场。
Actelion在PAH治疗领域占据主要地位，Uptravi为开始基础治疗后的PAH提供了新的治疗选择，基础治疗药物包括该公司的产品Opsumit和治疗较晚期疾病的Valetri。在规模最大的PAH临床试验(GRIPHON研究)中，Uptravi获得了令人瞩目的结果：1156例患者接受长达4.2年的治疗，其中超过80%的患者曾接受针对PAH的专门治疗，发病率/死亡事件较安慰剂组降低39%。
Uptravi在PAH治疗药物市场面临激烈竞争，对手产品包括拜耳医疗的可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)激活剂Adempas——第1种增加cGMP的生物合成类药物，被批准用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。此外，直接竞争产品United Therapeutics公司的Orenitram是目前FDA惟一批准的口服前列环素类似物。United Therapeutics可能将主推较静脉/皮下给药的曲前列尼尔注射液(瑞莫杜林，Remodulin)和吸入给药的曲前列尼尔吸入溶液(Tyvaso)更方便用药的口服前列环素类似物，从而挤占Uptravi的潜在市场份额。
Adempas和Orenitram在2020年的销售额预测分别为9.39亿美元和4.99亿美元。据Actelion的CEO Otto Schwarz称，Uptravi的定价将低于包括United Therapeutic公司在内的Tyvaso等当前市场上吸入前列环素类似物的价格，改变当前美国每年每例PAH患者治疗成本在16万~17万美元的现状。
Actelion公司治疗PAH的重磅炸弹药物Tracleer(Bosentan)的专利保护在2015年过期，仿制药涌入市场，Uptravi带来的收益将帮助Actelion维持在PAH市场的销售额。Tracleer的销售额预计从2011年17.22亿美元下跌至2020年2.46亿美元。而相比之下，Uptravi的销售额预计从今年1.89亿美元增加到2020年12.68亿美元。(本文由汤森路透提供)
据汤森路透预测，有7种预计于2016年上市的药物在2020年销售额将超过10亿美元，其中两种超过20亿美元。2020年，预期销售额排名最高的药物依次为：Intercept制药和住友制药开发的治疗慢性肝病的奥贝胆酸(OCA)，预测销售额为26.21亿美元；吉利德公司与日本烟草共同开发的抗艾滋病病毒(HIV)-1感染联合制剂恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺富马酸(F/TAF)，预测销售额为20.06亿美元；吉利德公司和杨森研发的替诺福韦艾拉酚胺富马酸+恩曲他滨+利匹韦林(R/F/TAF)，预测销售额为15.72亿美元，同样用于治疗HIV-1感染；默克公司开发的抗丙肝病毒(HCV)感染药物MK-5172A(Grazoprevir+Elbasvir)，预测销售额为15.37亿美元；艾伯维公司研发的治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的药物Venetoclax，预测销售额为14.77亿美元；阿卡迪亚制药公司治疗帕金森精神分裂(PDP)的新药Nuplazid(Pimavanserin)，预测销售额为14.09亿美元；日本新药株式会社和Actelion开发的治疗肺动脉高压(PAH)新药Uptravi(Selexipag)，预测销售额为12.68亿美元。
凸显三大趋势
该预测揭示了医药行业的几个关键趋势：对罕见病的关注日益增加，对用药更方便的固定剂量组合(FDC)治疗方案的开发热度持续，以及定价和药品获取两者间的冲突。
目前，全球共有约7000种罕见病，影响人数约达3.5亿人。过去由于罕见病患病人数有限，对其病因、病理生理学及流行病学认识欠缺，孤儿药领域一直未是制药行业关注的重点。而随着孤儿药市场潜力的不断增加，重视孤儿药开发的趋势正在全球范围稳步增长。
2015年美国食品药品管理局(FDA)批准的孤儿药的种类超过此前任何一年，达到21种(47%)。此前分别为：2014年17种(41%)，2013年9种(33%)，2012年13种(33%)，2011年11种(37%)。该变化背后受到一系列商业驱动的刺激，包括临床开发周期缩短，批准通过率较高，独家销售权、税收抵免和用户收费豁免持续时间更长，保费定价，市场占有更快以及营销成本更低。预计这种奖励措施将继续推动孤儿药开发商业模式的转变。
Intercept制药和住友制药、艾伯维都计划在2016年进入孤儿药市场，推出的有望成为重磅炸弹的新药分别为OCA和Venetoclax。
FDC产品在复杂疾病管理中发挥着越来越重要的作用，如HIV感染、糖尿病和心血管疾病，可延长产品管线的生命周期和实现产品的差异化，通过增加疗效，减少用药负担，提高患者用药的方便性和顺应性，为制药公司和患者带来多重受益。此外，FDA允许FDC产品在监管部门批准后获得5年市场专营权，进一步刺激了其开发。而在2014年10月前，此类产品还不能享受该保护措施。
2016年制药产业一个关键趋势是对治疗HCV和HIV用药更方便的FDC全口服治疗方案的开发热度持续。如吉利德公司的FDC产品TDF/TAF，为该公司显著扩大了抗HCV和HIV药物的市场份额。
药品获取和价格承受能力间的矛盾预计在今年也将进一步显现。药物提供和承受能力间的矛盾增加不仅是美国面临的问题，新药定价过高也让欧洲的医疗机构面临着沉重负担。
在众多定价策略受争议的公司中，吉利德公司是最受人关注的一个，其治疗丙肝的药物Sovaldi和Harvoni均受到了严格的价格监管。
诺华公司在为其治疗心衰的新药Entresto定价时采取了新的结果驱动定价模式，基于医院招募患者的数量进行定价，在一定程度上降低了治疗成本。这种提高成本价值、减少药品负担、扩大药品购买力的措施，可能对今年上市新药的潜在销售额产生影响。是否有其他公司采取类似模式仍拭目以待。
慢性肝病新药OCA
Intercept制药及其在亚洲地区的合作方住友制药开发的法尼酯X受体激动剂OCA，是治疗慢性肝病的新口服药物。2014年12月，他们向FDA递交了对熊去氧胆酸(UDCA)治疗反应不足患者或单药治疗UDCA不耐受的原发性胆汁性肝硬化(PBC)成年患者的滚动新药申请(NDA)。
2015年8月，FDA授予OCA优先审查资格，其《处方药申请者付费法案》(《PDUFA》)日期设定为今年2月29日。但在2015年12月，应FDA要求提交额外临床数据后，FDA将PDUFA日期延长3个月至今年5月29日。而欧洲则已经在2015年6月接受了OCA治疗PBC的上市许可申请。
POISE Ⅲ期临床试验中，对UDCA无反应的PBC患者表现出有临床意义的生化改善：OCA治疗组和安慰剂组患者在6个月时，碱性磷酸酶(ALP)降低到上限的1.67倍以下，12个月内总胆红素降低到正常范围内的比例分别为47%和10%。PBC是一种由肝内胆管的自身免疫性受破坏而导致的罕见肝脏疾病，预计每年的发病率和患病率范围分别为每百万人2~24例和每百万人19~240例。
在对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者进行的Ⅱ期临床研究中，OCA亦表现良好。NASH人群发病率约为2%~3%，患者人数更多，因此预计NASH适应证市场获益更多。而由于该病诱发因素(如代谢性疾病、肥胖、胰岛素抵抗)发生率迅速上升，因此预计OCA全球市场将迅速扩大。而当前，尚没有获批的NASH治疗药物。
由于OCA获得了NASH这一适应证的突破性疗法资格，因此有望在获得临床试验结果前开始申报。Intercept制药表示，Ⅲ期REGENERATE研究将作为NASH适应证申报资料的基础，该研究预计于2021年完成。如审批通过，OCA将成为20余年来首个批准用于治疗PBC的新药。其竞争对手UDCA是目前惟一批准治疗PBC的药物，目前专利保护期已过。
未来更长时间内，治疗PBC的可能竞争药物有当前处于研发阶段的药物GSK-2330672、A-4250、MBX-8025、NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激动剂GFT-505(Elafibranor)处于Ⅱ期临床研究，预计将成为OCA在口服治疗NASH药物市场的主要近期竞争对手。吉利德公司的变构单克隆抗体Simtuzumab是赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)抑制剂，该注射剂也可能进入NASH治疗药物市场，当前正在进行Ⅱ期临床开发，可能在逆转肝纤维化相关的肝硬化方面起效。
抗HIV感染的FDC
吉利德公司在继富马酸替诺福韦(TDF)后，推出逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)。TAF是多种FDC配方的组成部分，包括潜在的重磅炸弹药物恩曲他滨(一种逆转录酶抑制剂)+TAF(F/TAF)和TAF+恩曲他滨+利匹韦林(一种非核苷逆转录酶抑制剂)(R/F/TAF)，用于HIV-1感染治疗。
F/TAF配方分别于2015年4月和5月递交美国和欧盟申请，与其他抗逆转录病毒药物相结合，用于治疗成人和12周岁及以上儿科患者HIV-1感染。美国PDUFA日期设定为今年4月7日。R/F/TAF方案也分别在美国和欧洲递交注册申报材料。随R/F/TAF新药申请一同提交的还有一张优先审评券，系由吉利德公司从Knight Therapeutics购得。根据PDUFA，R/F/TAF的NDA审评结束日期为今年3月1日。
F/TAF和R/F/TAF方案的申请基于Ⅲ期临床研究数据，该研究评估了基于TAF的方案Genvoya(埃替拉韦/药物增效剂Cobicistat/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸，E/C/F/TAF)的安全性和疗效。结果显示，与基于TDF的方案Stribild(含E/C/F/TDF)相比，前者疗效达到非劣，且肾功能与骨密度(BMD)测量结果较后者有改善。Genvoya对广泛HIV感染患者有效，包括初治成人和青少年患者、病毒学抑制期换药的成年患者以及轻度到中度肾损伤患者。此外，一项头对头Ⅲ期临床试验显示，F/TAF方案的疗效与广泛使用的E/TDF联合Truvada治疗方案相比具有非劣性，对BMD和肾脏指标的影响也更小，提示其可能成为更安全的Truvada替换用药。
HIV感染者的寿命延长及抗逆转录病毒标准扩大化将进一步扩大HIV市场。市场领头公司吉利德凭借其服用方便、每日1次、用药负担较小的产品，如基于TDF的Atripla、Truvada、Stribild、Complera和Eviplera占据抗HIV感染市场的主要地位。2014年，Atripla、Truvada、Stribild和Complera获得的总销售额达92.35亿美元。但TDF的专利保护将于2017年7月到期，Teva公司2017年12月将会推出其仿制药，届时可能导致吉利德公司含TDF药物销量大幅下降。但由于TAF在美国和欧洲的专利保护期分别延长到2025年和2027年，因此TAF将有助于吉利德公司在TDF仿制药竞争中维持抗HIV感染市场的特许权。该公司开发的Genvoya是首个进入市场的含TAF新药，于2015年12月上市，其他治疗HIV的F/TAF配方药物仍在研发中。
如通过批准，TAF配方药物F/TAF和R/F/TAF也将面临其他TAF配方药物的竞争。竞争对手包括葛兰素史克/ViiV公司的新药Triumeq——首个吉利德以外公司开发的单片剂三合一抗HIV药物，预计2020年销售额将达到40.20亿美元。
(本文由汤森路透提供)
重磅炸弹药物预期销售排行表
2016年值得关注的重磅炸弹药物(下)
抗丙肝新药MK-5172A
白血病治疗新药Venetoclax抗帕金森病精神分裂症新药Nuplazid
默克公司的MK-5172A是泛基因组NS3/4A抑制剂Grazoprevir(MK-5172)和NS5A抑制剂Elbasvir(MK-8742)的口服固定剂量片剂。Ⅲ期临床试验显示，其治愈率在92%~100%，包括初治和接受过既往治疗的丙肝患者，以及代偿性肝硬化和4或5级晚期慢性肾脏病患者。美国食品药品管理局(FDA)对该新药申请(NDA)予以优先评审，今年1月28日获得批准上市。2015年12月，欧盟药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)将该药的上市许可申请(MAA)从加速审批程序上撤下，改走标准程序。据默克公司称，最终决定预计于今年中期发布。
由于消除了干扰素的副作用而显著改善生活质量，不含干扰素的给药方案有望成为丙肝的标准疗法。MK-5172A将面临不含干扰素药物市场新药的激烈竞争，包括吉利德公司每日给药1次的片剂Harvoni(Sofosbuvir/Ledipasvir)和艾伯维公司每日两次、每日4片的Viekira Pak(Ombitasvir、Paritaprevir、Ritonavir片剂固定组合和Dasabuvir片剂)。但2015年10月，FDA发出关于Viekira Pak可能导致某些患者发生严重肝脏损伤的警告，可能重新振奋默克公司市场。如果默克能证明MK-5172A是更为安全的用药选择，则可赢得相对Viekira Pak的竞争优势。
尽管如此，考虑到Harvoni最早进入市场占有时间优势，同时又是同类药物中的顶尖产品，因此MK-5172A与Harvoni争夺市场仍然十分艰难。当前预测，Harvoni和Viekira Pak到2020年的销量将分别达到93.35亿美元和17.49亿美元，而MK-5172A在今年的销量预计为6.36亿美元，2020年将达到15.37亿美元。
白血病治疗新药Venetoclax
第二代BH3拟肽药物Venetoclax(ABT-199)由艾伯维和基因泰克公司联合开发，是一种口服抗癌药，主要治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。2012年9月，Venetoclax被认定为治疗CLL的孤儿药；2015年5月，被FDA授予治疗携带17p删除突变的复发性/难治性CLL的突破性疗法资格。该药于2015年11月向FDA提交治疗复发性或难治性17p删除突变CLL的NDA，同年也向欧盟提交MAA。
Venetoclax是美国血液学会2015年年会的亮点药物之一，超过40个会议报告均以该药在多种适应证的治疗为主题。对Venetoclax的关注部分来自于Ⅰ期M13-982临床试验的良好结果：对携带17p删除突变的复发性/难治性CLL受试者总缓解率达79.4%，12个月无进展生存率和总生存率分别达到72.0%和86.7%。M13-982试验也是Venetoclax注册申报文件的基础，其他临床试验还测试了venetoclax和其他药物联合给药用于CLL早期治疗，以及其他血液学癌症(包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤)的治疗。此外，还进行了Venetoclax和他莫昔芬联合治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期临床评估试验。
17p删除突变可导致疾病高度进展且对化疗耐药，该突变在初治和复发或难治CLL病例中的比例分别约为3%~10%和30%~50%。此外，存在17p删除突变CLL的患者中位生存期不到5年，因此在治疗方面仍存在很大未被满足的临床需求。
CLL治疗领域的主要竞争产品有依鲁替尼(Ibrutinib)和Zydelig，均在2014年获批。由于这两种药物的缓解率高，且均可用于复发和难治性患者以及作为存在17p删除突变患者的一线用药，因此为CLL治疗领域带来了巨大改观。依鲁替尼2020年销量预测为64.67亿美元，超过Zydelig预期的7.22亿美元。而Venetoclax今年的销售额预测为1.68亿美元，2020年增加到14.77亿美元。
抗帕金森病精神分裂症新药Nuplazid
2015年11月，FDA接收ACADIA公司新药Nuplazid治疗帕金森病精神分裂症(PDP)新药的NDA，并给予优先审查。精神分裂在PD患者中常见，多达40%的患者可能出现该症状。目前市售的抗精神病药物具有多巴胺2(D2)受体活性，干扰多巴胺能药物治疗。Nuplazid是一种高选择性5-羟色胺受体2A亚型的反向激动剂，没有不自主运动的副作用，是新一类精神分裂症疗法的代表，预计将成为首个且惟一在美国上市的治疗PDP的药物。FDA在2014年9月授予该药物治疗PDP的突破性疗法资格，当时预期在2014年年底递交审批文件，但由于生产制造准备而延迟申请，计划中的《处方药申请者付费法案》(《PDUFA》)设定日期为今年5月1日。
递交的NDA包括关键性的ACP-103-020Ⅲ期临床试验数据。数据显示，Nuplazid药物组患者SAPS-PD评分减少5.79分，而安慰剂组仅减少2.73分。此外，用药患者的运动功能没有明显恶化，而晚间睡眠、白天虚弱和护理负担有显著改善。
此外，对Nuplazid治疗阿尔茨海默病等其他精神疾病的情况也进行了评估，这些适应证的批准将大大扩大该药的市场。ACADIA公司计划将该药打入美国市场，如果在美国以外市场通过上市批准，则计划通过联盟合作策略辅助推广。Nuplazid在今年的销量预计为7400万美元，2020年销售额将增加到14.09亿美元。
肺动脉高压治疗新药Uptravi
日本新药株式会社和其授权公司Actelion的新药Uptravi是一种前列环素受体激动剂。该药在2015年通过美国FDA批准用于肺动脉高压(PAH)的治疗，以延缓疾病进展，减少住院风险。该产品于今年1月第一周进入美国市场。
Actelion在PAH治疗领域占据主要地位，Uptravi为开始基础治疗后的PAH提供了新的治疗选择，基础治疗药物包括该公司的产品Opsumit和治疗较晚期疾病的Valetri。在规模最大的PAH临床试验(GRIPHON研究)中，Uptravi获得了令人瞩目的结果：1156例患者接受长达4.2年的治疗，其中超过80%的患者曾接受针对PAH的专门治疗，发病率/死亡事件较安慰剂组降低39%。
Uptravi在PAH治疗药物市场面临激烈竞争，对手产品包括拜耳医疗的可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)激活剂Adempas——第1种增加cGMP的生物合成类药物，被批准用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。此外，直接竞争产品United Therapeutics公司的Orenitram是目前FDA惟一批准的口服前列环素类似物。United Therapeutics可能将主推较静脉/皮下给药的曲前列尼尔注射液(瑞莫杜林，Remodulin)和吸入给药的曲前列尼尔吸入溶液(Tyvaso)更方便用药的口服前列环素类似物，从而挤占Uptravi的潜在市场份额。
Adempas和Orenitram在2020年的销售额预测分别为9.39亿美元和4.99亿美元。据Actelion的CEO Otto Schwarz称，Uptravi的定价将低于包括United Therapeutic公司在内的Tyvaso等当前市场上吸入前列环素类似物的价格，改变当前美国每年每例PAH患者治疗成本在16万~17万美元的现状。
Actelion公司治疗PAH的重磅炸弹药物Tracleer(Bosentan)的专利保护在2015年过期，仿制药涌入市场，Uptravi带来的收益将帮助Actelion维持在PAH市场的销售额。Tracleer的销售额预计从2011年17.22亿美元下跌至2020年2.46亿美元。而相比之下，Uptravi的销售额预计从今年1.89亿美元增加到2020年12.68亿美元。(本文由汤森路透提供)