专家聚焦药物研究与应用新进展
药物是不可或缺的疾病治疗手段，其研究和应用对于疾病治疗和预后至关重要。郑州大学第一附属医院阚全程教授、中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟教授以及复旦大学附属华山医院抗生素研究所张菁教授关于药物研究及应用的最新观点，为药物研究开拓了视野。
遗传学视角
郑州大学第一附属医院阚全程：药物代谢酶的表观遗传调控
临床上不同患者对同一治疗药物表现出的药物反应往往不同，药物反应的个体差异已成为临床实践和药物研发所面临的巨大挑战。过去几十年，药物基因组学研究收集了大量有关遗传多态对药物疗效和毒性反应影响的信息。大量研究表明，代谢酶和药物靶标的基因多态性是引起药物效应和毒性反应个体差异的重要原因。
药物代谢酶的表达存在以下问题，使得药物治疗面临巨大的挑战。(1)代谢酶的个体差异性表达，使得药物反应也呈现较大的个体差异。(2)代谢酶表达具有时空差异性。药物代谢酶在发育的不同阶段表达水平不同，这意味着不能简单地将婴幼儿或儿童看成“缩小的成人”，给予药物治疗。(3)代谢酶的表达具有组织差异性，影响药物的靶标。然而，遗传药理学仅能解释10%～30%的药物反应个体差异，这些静态的基因组信息既无法完全解释代谢酶表达的时空性，也无法解释代谢酶的组织差异性表达。近年来，表观遗传学领域的快速发展，为解决以上问题提供了新的思路。
, 百拇医药
表观遗传学是指基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达发生的可遗传变异。表观遗传的调控受年龄、饮食、疾病、生活方式等诸多因素的影响，是动态的基因组信息。目前有关表观遗传的研究主要集中于DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。
DNA甲基化可抑制代谢酶表达。目前，大量研究表明，DNA甲基化参与药物代谢酶表达的调控过程。药物代谢酶基因处于高甲基化状态时，代谢酶的表达受到抑制，从而影响相关药物的代谢，而对药物疗效产生影响。
组蛋白修饰发挥重要调控作用。本课题组研究表明，组蛋白甲基化参与调控CYP3A4/7在肝脏发育过程中的差异表达，组蛋白修饰在UGT1A1组织差异性表达中发挥调控作用。此外，本实验室研究发现，CYP3A4的诱导表达也与组蛋白修饰有关。因此，深入了解组蛋白修饰对药物代谢酶的调控对指导临床合理用药有着重要意义。
非编码RNA的调控网络机制。大量研究表明，miRNA参与调控多种代谢酶的表达；一种miRNA可能参与调控多种代谢酶的表达，一种代谢酶也可能同时受到多种miRNA的调控；miRNA既可通过与代谢酶mRNA结合，直接调控代谢酶的表达，也可以通过调控代谢酶上游转录因子的表达而影响代谢酶的表达。miRNA对代谢酶的调控形成一个复杂的网络。环境因素的改变，能够引起miRNA表达谱发生变化，使得相应的靶基因的表达改变，从而影响药物效应。
, 百拇医药
表观遗传在药物代谢酶基因的表达调控中发挥重要作用。应用表观遗传学技术研究导致药物效应个体差异大的机制，寻找遗传生物标志物，为临床药物反应个体差异的产生提供了新的解释。全面了解药物处置关键因素的个体差异与多因素调控网络是实现精准用药的核心环节。
个体化思路
复旦大学附属华山医院抗生素研究所张菁：抗菌药物TDM及个体化治疗
抗菌药物广泛用于临床各种不同感染性疾病的治疗，对于某些毒性大的抗菌药物进行TDM并予以个体化给药，是提高感染性疾病治愈率和降低毒性反应的重要措施。随着抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)以及群体药代动力学(PPK)的深入和广泛研究，抗菌药物TDM结果结合模型和模拟化定量药理学手段，进行个体化治疗浓度的预测以及给药方案的制定和优化，体现了因人而异、因病而治个体化治疗的精准医学的目的。
, http://www.100md.com
但在抗菌药物TDM发展中，仍然面临一些值得我们探讨和研究的热点:①TDM适应证：是否有必要对所有抗菌药物进行TDM，监测的人群范围；②抗菌药物治疗浓度范围及中毒靶浓度；③建立TDM检测方法的标准化及质控体系；④TDM结果如何结合PD(MIC等)，进行给药方案的优化？因此，在抗菌药物TDM体系建立中，必须有临床医生、临床药师和微生物专家三方合作，开展前瞻性的、多中心的临床研究，获得更多的循证医学的依据，促进抗菌药物TDM更好地为临床服务。
基因组进展
中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟：PGx在ADR监测中的作用
药物基因组学(PGx)是一门研究个体遗传差异对药物吸收、转运、代谢、消除以及应答的影响的学科，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物代谢、药物效应及不良反应(ADR)之间的关系。由于近年来ADR的发生率逐年增高，对医疗健康行业造成了极大的损失，是危害人类健康的重要公共卫生问题，已成为临床药理学研究的一个重要方面。药物代谢酶、转运体、受体及免疫相关通路的基因多态性是造成ADR最主要的遗传因素。迄今为止，已有超过20种药物代谢酶被发现具有显著的基因多态性，这些代谢酶既包括了I相酶也有II相酶。30种最常造成药物不良反应的药物中，约60%的药物被至少一种具有导致功能下降的基因多态性的药物代谢酶所代谢。其中，药物代谢酶CYP2C9基因多态性所致的抗凝药华法林剂量依赖性出血是该药物代谢缺陷引起的剂量依赖性中毒的典型案例。
, http://www.100md.com
药物转运蛋白介导了药物泵入或泵出细胞膜的过程，对调节药物的吸收、分布和排泄起重要作用。随着转运体的功能被逐渐揭示，其基因多态性对药物的影响也被日益发现。目前，已发现的具有药物基因组学研究意义的转运体有MDR1、MRP2、MRP4、OATP1B1、OCT1、OCT2等。
药物受体基因的遗传变异可对药物的疗效和毒性产生影响，尤其在神经药理学领域，这一影响更加显著。受体基因变异可导致意想不到的药物毒性，如使用麻醉药氟烷之后的恶性高热。其中肉桂碱钙离子释放受体基因多态性可解释约50%的恶性高热病因。
目前，研究已表明不良反应的出现与患者免疫通路的遗传多态性关系密切，如人类白细胞抗原复合物(HLA)的基因多态性。美国FDA已经将HLA-B*5701和HLA-B*1502的检测列入了官方指南，分别用于指示阿巴卡韦和卡马西平的适用人群，以降低的SJS/TEN发生率。台湾研究人员也发现了HLA-B*5801是别嘌呤醇所致SJS/TEN的独立危险因素，风险比为580。
目前，关于PGx与ADR关系的研究数量庞大，我们已可以认为患者的遗传多态性在一定程度上决定ADR的出现与否或者ADR的严重程度。然而，不同种族或不同环境下PGx对ADR的作用可能不尽相同，同一关联分析在不同研究中结果也可能截然相反。因此，在ADR监测中，PGx是否决定着ADR的发生或者对ADR的贡献有多大，需要大量充实的回顾性研究和前瞻性研究来证实。对于影响较大、作用明确的PGx生物标记，临床实践中医护人员需要充分考虑这些遗传标记对医疗决策的影响。
(本报记者武妙兰整理自中华医学会临床药学分会2016年全国学术会议)
《医学科学报》 (第65期 第9版 学术沙龙), http://www.100md.com
遗传学视角
郑州大学第一附属医院阚全程：药物代谢酶的表观遗传调控
临床上不同患者对同一治疗药物表现出的药物反应往往不同，药物反应的个体差异已成为临床实践和药物研发所面临的巨大挑战。过去几十年，药物基因组学研究收集了大量有关遗传多态对药物疗效和毒性反应影响的信息。大量研究表明，代谢酶和药物靶标的基因多态性是引起药物效应和毒性反应个体差异的重要原因。
药物代谢酶的表达存在以下问题，使得药物治疗面临巨大的挑战。(1)代谢酶的个体差异性表达，使得药物反应也呈现较大的个体差异。(2)代谢酶表达具有时空差异性。药物代谢酶在发育的不同阶段表达水平不同，这意味着不能简单地将婴幼儿或儿童看成“缩小的成人”，给予药物治疗。(3)代谢酶的表达具有组织差异性，影响药物的靶标。然而，遗传药理学仅能解释10%～30%的药物反应个体差异，这些静态的基因组信息既无法完全解释代谢酶表达的时空性，也无法解释代谢酶的组织差异性表达。近年来，表观遗传学领域的快速发展，为解决以上问题提供了新的思路。
, 百拇医药
表观遗传学是指基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达发生的可遗传变异。表观遗传的调控受年龄、饮食、疾病、生活方式等诸多因素的影响，是动态的基因组信息。目前有关表观遗传的研究主要集中于DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。
DNA甲基化可抑制代谢酶表达。目前，大量研究表明，DNA甲基化参与药物代谢酶表达的调控过程。药物代谢酶基因处于高甲基化状态时，代谢酶的表达受到抑制，从而影响相关药物的代谢，而对药物疗效产生影响。
组蛋白修饰发挥重要调控作用。本课题组研究表明，组蛋白甲基化参与调控CYP3A4/7在肝脏发育过程中的差异表达，组蛋白修饰在UGT1A1组织差异性表达中发挥调控作用。此外，本实验室研究发现，CYP3A4的诱导表达也与组蛋白修饰有关。因此，深入了解组蛋白修饰对药物代谢酶的调控对指导临床合理用药有着重要意义。
非编码RNA的调控网络机制。大量研究表明，miRNA参与调控多种代谢酶的表达；一种miRNA可能参与调控多种代谢酶的表达，一种代谢酶也可能同时受到多种miRNA的调控；miRNA既可通过与代谢酶mRNA结合，直接调控代谢酶的表达，也可以通过调控代谢酶上游转录因子的表达而影响代谢酶的表达。miRNA对代谢酶的调控形成一个复杂的网络。环境因素的改变，能够引起miRNA表达谱发生变化，使得相应的靶基因的表达改变，从而影响药物效应。
, 百拇医药
表观遗传在药物代谢酶基因的表达调控中发挥重要作用。应用表观遗传学技术研究导致药物效应个体差异大的机制，寻找遗传生物标志物，为临床药物反应个体差异的产生提供了新的解释。全面了解药物处置关键因素的个体差异与多因素调控网络是实现精准用药的核心环节。
个体化思路
复旦大学附属华山医院抗生素研究所张菁：抗菌药物TDM及个体化治疗
抗菌药物广泛用于临床各种不同感染性疾病的治疗，对于某些毒性大的抗菌药物进行TDM并予以个体化给药，是提高感染性疾病治愈率和降低毒性反应的重要措施。随着抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)以及群体药代动力学(PPK)的深入和广泛研究，抗菌药物TDM结果结合模型和模拟化定量药理学手段，进行个体化治疗浓度的预测以及给药方案的制定和优化，体现了因人而异、因病而治个体化治疗的精准医学的目的。
, http://www.100md.com
但在抗菌药物TDM发展中，仍然面临一些值得我们探讨和研究的热点:①TDM适应证：是否有必要对所有抗菌药物进行TDM，监测的人群范围；②抗菌药物治疗浓度范围及中毒靶浓度；③建立TDM检测方法的标准化及质控体系；④TDM结果如何结合PD(MIC等)，进行给药方案的优化？因此，在抗菌药物TDM体系建立中，必须有临床医生、临床药师和微生物专家三方合作，开展前瞻性的、多中心的临床研究，获得更多的循证医学的依据，促进抗菌药物TDM更好地为临床服务。
基因组进展
中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟：PGx在ADR监测中的作用
药物基因组学(PGx)是一门研究个体遗传差异对药物吸收、转运、代谢、消除以及应答的影响的学科，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物代谢、药物效应及不良反应(ADR)之间的关系。由于近年来ADR的发生率逐年增高，对医疗健康行业造成了极大的损失，是危害人类健康的重要公共卫生问题，已成为临床药理学研究的一个重要方面。药物代谢酶、转运体、受体及免疫相关通路的基因多态性是造成ADR最主要的遗传因素。迄今为止，已有超过20种药物代谢酶被发现具有显著的基因多态性，这些代谢酶既包括了I相酶也有II相酶。30种最常造成药物不良反应的药物中，约60%的药物被至少一种具有导致功能下降的基因多态性的药物代谢酶所代谢。其中，药物代谢酶CYP2C9基因多态性所致的抗凝药华法林剂量依赖性出血是该药物代谢缺陷引起的剂量依赖性中毒的典型案例。
, http://www.100md.com
药物转运蛋白介导了药物泵入或泵出细胞膜的过程，对调节药物的吸收、分布和排泄起重要作用。随着转运体的功能被逐渐揭示，其基因多态性对药物的影响也被日益发现。目前，已发现的具有药物基因组学研究意义的转运体有MDR1、MRP2、MRP4、OATP1B1、OCT1、OCT2等。
药物受体基因的遗传变异可对药物的疗效和毒性产生影响，尤其在神经药理学领域，这一影响更加显著。受体基因变异可导致意想不到的药物毒性，如使用麻醉药氟烷之后的恶性高热。其中肉桂碱钙离子释放受体基因多态性可解释约50%的恶性高热病因。
目前，研究已表明不良反应的出现与患者免疫通路的遗传多态性关系密切，如人类白细胞抗原复合物(HLA)的基因多态性。美国FDA已经将HLA-B*5701和HLA-B*1502的检测列入了官方指南，分别用于指示阿巴卡韦和卡马西平的适用人群，以降低的SJS/TEN发生率。台湾研究人员也发现了HLA-B*5801是别嘌呤醇所致SJS/TEN的独立危险因素，风险比为580。
目前，关于PGx与ADR关系的研究数量庞大，我们已可以认为患者的遗传多态性在一定程度上决定ADR的出现与否或者ADR的严重程度。然而，不同种族或不同环境下PGx对ADR的作用可能不尽相同，同一关联分析在不同研究中结果也可能截然相反。因此，在ADR监测中，PGx是否决定着ADR的发生或者对ADR的贡献有多大，需要大量充实的回顾性研究和前瞻性研究来证实。对于影响较大、作用明确的PGx生物标记，临床实践中医护人员需要充分考虑这些遗传标记对医疗决策的影响。
(本报记者武妙兰整理自中华医学会临床药学分会2016年全国学术会议)
《医学科学报》 (第65期 第9版 学术沙龙), http://www.100md.com