基于药物基因组学的精准用药
■广东省人民医院/广东省医学科学院医学研究部，广东省心血管病研究所 钟诗龙
据统计，全球大约有50%的药物在被不合理使用，药物不良反应是第四大死亡原因。在中国，每年的总住院人数约5000万，其中因药物不良反应住院人数达250万，因药物不良反应致死人数高达19万，每年因药物不良反应增加的医药费达400亿元。另外，药物的无效治疗或毒性治疗现象，即药物效应的个体差异，也十分普遍。哮喘、心血管疾病和精神病药物有效率仅为60%，高达40%的患者接受无效治疗或毒性治疗。而糖尿病、肿瘤等的药物治疗，有效率更低。以药物基因组学为基础的精准用药，可改变传统给药模式，实现药物治疗的个体化、合理性和有效性。
1 从精准医学到精准用药
2015年处，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学”计划，我国也启动精准医疗研究与实践。“精准用药为疾病药物治疗中的“精准医学”。
, 百拇医药
FDA根据基础研究和临床试验，审核通过超过70种需要进行基因标记的药物及相关基因信息，为“精准用药”提供了新的依据。我国卫计委2007年颁布的《医疗机构临床检验目录》(卫医发〔2007〕180号)，首次纳入与临床个体化用药相关的基因检测项目；2013年卫计委颁布的《医疗机构临床检验项目目录》，将用药指导的分子生物学检测作为重要内容，个体化用药基因诊断将逐渐成为政府保障用药安全、节省医药开支的重要举措。
2 精准用药的理论基础
精准用药(也称个体化用药)的基础是药物基因组学(pharmacogenomics)，其目标是阐明具有不同遗传背景个体的药物效应差异，发现影响药物效应差异的遗传因素，指导医生针对不同基因型个体在适当时间、为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免治疗失败和药物不良反应，实现“精准用药”。先进的分子生物学技术和具有遗传药理学背景的药师可实现不同个体的药物相关基团(药物代谢酶、转运体和受体基因)的检测和解读，临床医师可根据病人的基因型数据制定“量体裁衣”式的给药方案。
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基于药物基因组学的“精准用药”有赖于对变异基因的检测。快速基因型检测、基因芯片技术和新一代高通量测序等基因检测技术的发展，使得检测成本下降，患者负担得起，也有助于“精准用药”的实现。
体内药物代谢分为I相代谢反应和Ⅱ相代谢反应，参与I相代谢反应的酶主要是细胞色素P450家族，其中研究较多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYPIA2、CYP2E1等。参与Ⅱ相代谢反应的酶主要包括TPMT、N一乙酰基转移酶(NAT)、谷胱甘肽硫转移酶(GST)等。编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这些酶的活性，从而影响药物在体内的代谢。药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度，而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体活性高，则对药物敏感，即使在较低药物浓度下也能产生正常药效。
3 精准用药的实例
华法林(warfarin)是目前临床上最常用的口服抗凝药，但临床疗效和不良反应个体差异很大，相同剂量抗凝血效应相差20倍，极易导致血栓或出血。与华法林效应密切相关的基因多态性代谢酶为CYP2C9*2及CYP2C9*3变异，以及VKORC1基因单核苷酸多态性。代谢酶突变可使CYP2C9酶活性降低。研究表明，与野生型CYP2C9*l/*l 患者相比，携带至少1个CYP2C9*2等位基因患者华法林日均剂量减少17%，而携带至少1个CYP2C9*3等位基因患者华法林日均剂量减少37%，导致华法林代谢减慢、清除减少，患者出血风险增加。VKORC1与华法林的敏感性和抵抗性有关。与携带VKORC1-1639AA的患者相比，携带VKORC1-1639GA基因型患者华法林日均剂量增加52%，携带-1639GG基因型的患者所需华法林日均剂量增加102%。
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氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。许多证据表明，CYP2C19基因型与接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的临床终点事件密切相关。CYP2C19功能缺失等位基因可减少氯吡格雷活性代谢物浓度，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗塞、支架内血栓或脑中风等心血管不良事件的风险。CYP2C19基因型检测的好处在于在ACS/PCI术后患者使用与氯吡格雷治疗时，可以识别心血管事件风险较高的基因型，并考虑采用增加氯吡格雷剂量或用其他抗血小板治疗策略。
4 我国精准用药的不足与展望
与国际发达国家相比，我国在“精准用药”方面还存在很大差距，主要体现在以下几方面。
临床实践方面，民众普遍受宣传教育还不够，接受度不高；相关配套基因型检测设备普及度不高，目前主要集中于比较大型的医院或第三方检测机构；专业的个体化用药咨询师以及培训师还缺乏。
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在转化研究方面，尽管在中国人群开展了许多药物基因组学研究，但尚缺乏大规模多中心的药物基因组学研究，造成循证医学证据不够坚硬；由于基因变异存在极大的种族差异，在其他种族取得的证据不能直接用于中国人，还需要进行验证；病例资源没有得到有效整合，错失了发现少见/罕见严重不良药物反应的机会，以及少见/罕见的效应强的基因变异，同时还造成遗传资源、时间与经费的浪费。
在关键技术方面，基因型的快速检测还不能适应临床需求；高通量测序产生大量数据，目前还没有智能化基因组变异分析的系统，以提取指导精准用药的基因型；应用APP计算机应用程序技术促进患者和医生主动参与“精准用药”，这将对疾病治疗模式产生巨大而持久的影响，APP计算机应用程序技术还有待开发。
在产业化方面，适应临床不同需求的产品还很少，难以推动产业发展；在美国FDA推荐的可用于指导个体化用药的基因变异，仅有少数几种基因检测项目在中国获得CFDA批准；基于药物基因组学的精准用药行业规范还没有建立。基因检测应和药品和医疗器械一样，要安全、有效，需得到CFDA认证，用于精准用药的基因检测需要大量样本才可进入临床实践。行业规范的建立将有助于产品研发，从而推动产业发展。
为了推动我国基于药物基因组学的精准用药的发展，可以通过药物基因组学基础、临床和产业优势学科集成，以及全国临床资源整合，形成以基础前沿研究和应用研究为引擎、大规模临床试验为保障、生物信息学和APP计算机应用程序技术为加速器、生物芯片和高通量测序技术等基因检测技术为产品的产业链。进一步提高自主创新能力，促进临床基因检测技术的规范制订，通过基因检测产品的研发，引领我国基于药物基因组学的精准用药产业的发展和临床应用。
《医学科学报》 (第40期 第7版 药学专刊), 百拇医药
据统计，全球大约有50%的药物在被不合理使用，药物不良反应是第四大死亡原因。在中国，每年的总住院人数约5000万，其中因药物不良反应住院人数达250万，因药物不良反应致死人数高达19万，每年因药物不良反应增加的医药费达400亿元。另外，药物的无效治疗或毒性治疗现象，即药物效应的个体差异，也十分普遍。哮喘、心血管疾病和精神病药物有效率仅为60%，高达40%的患者接受无效治疗或毒性治疗。而糖尿病、肿瘤等的药物治疗，有效率更低。以药物基因组学为基础的精准用药，可改变传统给药模式，实现药物治疗的个体化、合理性和有效性。
1 从精准医学到精准用药
2015年处，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学”计划，我国也启动精准医疗研究与实践。“精准用药为疾病药物治疗中的“精准医学”。
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FDA根据基础研究和临床试验，审核通过超过70种需要进行基因标记的药物及相关基因信息，为“精准用药”提供了新的依据。我国卫计委2007年颁布的《医疗机构临床检验目录》(卫医发〔2007〕180号)，首次纳入与临床个体化用药相关的基因检测项目；2013年卫计委颁布的《医疗机构临床检验项目目录》，将用药指导的分子生物学检测作为重要内容，个体化用药基因诊断将逐渐成为政府保障用药安全、节省医药开支的重要举措。
2 精准用药的理论基础
精准用药(也称个体化用药)的基础是药物基因组学(pharmacogenomics)，其目标是阐明具有不同遗传背景个体的药物效应差异，发现影响药物效应差异的遗传因素，指导医生针对不同基因型个体在适当时间、为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免治疗失败和药物不良反应，实现“精准用药”。先进的分子生物学技术和具有遗传药理学背景的药师可实现不同个体的药物相关基团(药物代谢酶、转运体和受体基因)的检测和解读，临床医师可根据病人的基因型数据制定“量体裁衣”式的给药方案。
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基于药物基因组学的“精准用药”有赖于对变异基因的检测。快速基因型检测、基因芯片技术和新一代高通量测序等基因检测技术的发展，使得检测成本下降，患者负担得起，也有助于“精准用药”的实现。
体内药物代谢分为I相代谢反应和Ⅱ相代谢反应，参与I相代谢反应的酶主要是细胞色素P450家族，其中研究较多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYPIA2、CYP2E1等。参与Ⅱ相代谢反应的酶主要包括TPMT、N一乙酰基转移酶(NAT)、谷胱甘肽硫转移酶(GST)等。编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这些酶的活性，从而影响药物在体内的代谢。药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度，而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体活性高，则对药物敏感，即使在较低药物浓度下也能产生正常药效。
3 精准用药的实例
华法林(warfarin)是目前临床上最常用的口服抗凝药，但临床疗效和不良反应个体差异很大，相同剂量抗凝血效应相差20倍，极易导致血栓或出血。与华法林效应密切相关的基因多态性代谢酶为CYP2C9*2及CYP2C9*3变异，以及VKORC1基因单核苷酸多态性。代谢酶突变可使CYP2C9酶活性降低。研究表明，与野生型CYP2C9*l/*l 患者相比，携带至少1个CYP2C9*2等位基因患者华法林日均剂量减少17%，而携带至少1个CYP2C9*3等位基因患者华法林日均剂量减少37%，导致华法林代谢减慢、清除减少，患者出血风险增加。VKORC1与华法林的敏感性和抵抗性有关。与携带VKORC1-1639AA的患者相比，携带VKORC1-1639GA基因型患者华法林日均剂量增加52%，携带-1639GG基因型的患者所需华法林日均剂量增加102%。
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氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。许多证据表明，CYP2C19基因型与接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的临床终点事件密切相关。CYP2C19功能缺失等位基因可减少氯吡格雷活性代谢物浓度，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗塞、支架内血栓或脑中风等心血管不良事件的风险。CYP2C19基因型检测的好处在于在ACS/PCI术后患者使用与氯吡格雷治疗时，可以识别心血管事件风险较高的基因型，并考虑采用增加氯吡格雷剂量或用其他抗血小板治疗策略。
4 我国精准用药的不足与展望
与国际发达国家相比，我国在“精准用药”方面还存在很大差距，主要体现在以下几方面。
临床实践方面，民众普遍受宣传教育还不够，接受度不高；相关配套基因型检测设备普及度不高，目前主要集中于比较大型的医院或第三方检测机构；专业的个体化用药咨询师以及培训师还缺乏。
, 百拇医药
在转化研究方面，尽管在中国人群开展了许多药物基因组学研究，但尚缺乏大规模多中心的药物基因组学研究，造成循证医学证据不够坚硬；由于基因变异存在极大的种族差异，在其他种族取得的证据不能直接用于中国人，还需要进行验证；病例资源没有得到有效整合，错失了发现少见/罕见严重不良药物反应的机会，以及少见/罕见的效应强的基因变异，同时还造成遗传资源、时间与经费的浪费。
在关键技术方面，基因型的快速检测还不能适应临床需求；高通量测序产生大量数据，目前还没有智能化基因组变异分析的系统，以提取指导精准用药的基因型；应用APP计算机应用程序技术促进患者和医生主动参与“精准用药”，这将对疾病治疗模式产生巨大而持久的影响，APP计算机应用程序技术还有待开发。
在产业化方面，适应临床不同需求的产品还很少，难以推动产业发展；在美国FDA推荐的可用于指导个体化用药的基因变异，仅有少数几种基因检测项目在中国获得CFDA批准；基于药物基因组学的精准用药行业规范还没有建立。基因检测应和药品和医疗器械一样，要安全、有效，需得到CFDA认证，用于精准用药的基因检测需要大量样本才可进入临床实践。行业规范的建立将有助于产品研发，从而推动产业发展。
为了推动我国基于药物基因组学的精准用药的发展，可以通过药物基因组学基础、临床和产业优势学科集成，以及全国临床资源整合，形成以基础前沿研究和应用研究为引擎、大规模临床试验为保障、生物信息学和APP计算机应用程序技术为加速器、生物芯片和高通量测序技术等基因检测技术为产品的产业链。进一步提高自主创新能力，促进临床基因检测技术的规范制订，通过基因检测产品的研发，引领我国基于药物基因组学的精准用药产业的发展和临床应用。
《医学科学报》 (第40期 第7版 药学专刊), 百拇医药