论治疗药物监测的局限性
█ 兰州大学第一附属医院药剂科 武新安
治疗药物监测(TDM)是一门临床应用学科，即在药代动力学理论指导下，应用现代分析技术测定人体体液药物浓度，用于药物治疗方案的调整与评价，最大程度发挥药物治疗效应并避免毒副反应。早在1967年，美国学者Brodie即提出根据药物血浓度指导个体化用药，并在“人类对药物代谢的异质性”报告中指出，药物血浓度比剂量更有临床意义。
TDM广泛用于某些治疗指数低、安全范围窄、毒副作用大的药物，但这部分药物仅占临床常用药物的10%。随着机体组织特性、药物体内处置及相互作用规律认识水平的提高和相关研究的深入，其局限性也日益显现，主要表现为药物体液浓度与效应(治疗和毒性效应)间因病理、生理、遗传、药物相互作用等因素影响而缺乏或较小相关性，无法仅根据TDM结果调整临床给药方案。因此，充分了解TDM的局限性及其可能原因，有助于进一步提升TDM理论研究和临床应用水平。
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1 导致TDM局限性的生理因素
1.1 年龄因素 年龄可导致人体对药物反应的个体差异。新生儿器官组织发育尚未完全，而老年人肝、肾等重要器官功能减退，许多药物代谢及消除能力降低，导致体内积蓄，从而影响药物血浓度或靶组织浓度，进而发生效应改变。某些药物不同年龄个体血浓度相似，但组织浓度却存在显著差异。如抗病毒药奥司他韦，自上市便陆续收到大量日本儿童及青少年流感患者用药后发生自我伤害和谵妄事件的报告，且远高于成人患者。东京大学Yuichi Sugiyama教授对此进行了研究，结果显示，不同日龄大鼠给予相同剂量奥司他韦，大鼠脑组织奥司他韦浓度呈现随日龄增加而呈显著降低趋势，但各日龄大鼠血浓度基本相同。研究者认为，这与幼鼠血脑屏障外排转运体P-糖蛋白随日龄增加而显著增加有关。人体脑组织的研究也有发现类似，22周龄胎儿脑组织即可观察到P-糖蛋白表达，并随胎龄增加逐渐增多。提示低日龄大鼠和婴幼儿血-脑屏障部位外排转运体P-糖蛋白表达不完全，根据药物血浓度调整剂量而忽视脑组织分布特点，可引起中枢神经系统严重不良反应。
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1.2 性别因素 性别可明显影响某些药物的体内过程，从而导致某些药物男女性别间体内处置过程存明显差异；女性妊娠、分娩及哺乳期某些药物体内处置过程也具有一定特殊性。Lau等的研究显示，与布洛芬联用，雌鼠与雄鼠苏尼替尼体内药动学行为不同，雄鼠苏尼替尼血浓度未发生明显变化，但肝组织药-时曲线下面积则升高60%，肾组织AUC0～∞升高12%；而雌鼠苏尼替尼血AUC0～∞下降17%，肝组织AUC0～∞下降14%，肾组织AUC0～∞下降25%。此外，雄雌大鼠对氧氟沙星的尿排泄存在显著性别差异。性别所致药物血浓度与靶组织浓度间的显著差异导致临床效应的显著差异。
2 导致TDM局限性的病理因素
某些疾病可改变药物体内处置过程，影响TDM测定结果。血中药物以结合型和游离型形式存在。结合型不能跨膜转运，不能进入细胞发挥作用，游离型可透过细胞膜被机体转化、排泄，并产生作用。大多数药物，治疗浓度范围内血浆蛋白结合率较为恒定，血药物总浓度可反映游离浓度。但某些疾病治疗过程中，药物游离浓度与总浓度变化并不平行，两者比例会发生改变。尿毒症患者体内蛋白质分子结构发生改变，弱酸性药物与白蛋白的结合明显降低；慢性肝病患者常伴有低蛋白血症，体内白蛋白数量急剧减少；严重烧伤患者烧伤后5～25日内血α1-酸性糖蛋白增加3倍，可使丙咪嗪血中游离份数降低30%；大面积创伤及心肌梗死初期，α1-酸性糖蛋白增加1～4倍，导致利多卡因和普萘洛尔游离份数降低；肿瘤、炎症、肾病及术后可使α1-酸性糖蛋白增加。某些病理状态引起的蛋白功能或数量变化，导致游离药物份数改变，常规TDM监测结果无法解释临床现象，也无法用于指导药物治疗方案调整。
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危重患者常因各种因素引发全身炎症反应综合征，需要接受抗感染治疗，但危重患者由于体液从损伤内皮细胞及毛细血管渗透到组织间隙，引起低血压症状，临床所补充的大量复苏液进入间隙，使间隙容积增加，亲水性抗生素，如氨基糖苷类、β-内酰胺类，分布容积增加，亲水性抗生素药物血浓度降低，但实际情况是血中抗生素大量渗透至组织细胞间隙。因此，根据血浓度监测结果增大用药剂量可导致毒性反应发生。严重感染患者体内头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林及左氧氟沙星等的组织渗透率明显下降，血浓度并非组织浓度的替代指标。肺泡间隙(如上皮细胞液)是最接近病原体增殖聚集的部位，该部位药物浓度决定肺部感染治疗的成败。亲脂性抗生素，如喹诺酮类、大环内脂类，较少受体液转移影响，亲脂性越强，上皮细胞液蓄积浓度越高，而亲水性抗生素则较少进入上皮细胞液。此时TDM监测数据，可能出现亲水性抗生素达治疗血浓度，但上皮细胞液未达治疗浓度，导致抗感染治疗失败，尤其细菌存在耐药时。
3 导致TDM局限性的遗传因素
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3.1 药物转运体 转运体是药物出入细胞的重要载体蛋白，其表达或功能变化对药物体内过程有重要影响。人体转运体呈基因多态性，这种多态性可导致药物组织细胞摄入或排出量的明显差异，从而造成药物血浓度与效应较小相关或无关。Igel等研究发现，健康志愿者每日口服40mg普伐他汀，连续3周，SLCO1B1基因突变型个体普伐他汀血浓度是野生型个体的3倍，尽管野生型和突变型受试者总胆固醇、低密度脂蛋白等均有下降，但下降程度并无显著性差异。提示，无论是野生型还是突变型个体，此类药物不宜仅根据血浓度调整剂量。Kodaira等研究发现，与野生型相比，Bcrp及Mdr1a/1b基因敲除小鼠血浆维拉帕米、奎尼丁、厄洛替尼浓度无显著性差异，但脑组织及脑脊液则蓄积明显。Wang等对二甲双胍乳酸积蓄影响的研究发现，Slc22a1基因敲除(Oct1(-/-)小鼠血浆乳酸水平明显低于野生型小鼠，可能由于二甲双胍经由Oct1介导摄入肝细胞，肝细胞过量蓄积导致乳酸合成过多而出现乳酸酸中毒。Oct1功能缺失，小鼠体内乳酸积蓄也随之消失。作者进一步研究发现，野生型小鼠血浆二甲双胍浓度几乎与Oct1(-/-)小鼠相同，而肝脏浓度却相差8.5倍，说明二甲双胍血浓度并不能准确预测其乳酸酸中毒作用。
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3.2 药物代谢酶 与转运体类似，药物代谢酶也存在多态性，因基因突变而引起的功能变化同样可使药物组织或作用部位浓度增加或降低，而血浓度并不发生明显变化。Chang等研究表明，野生型小鼠及Cyp3a基因敲除小鼠灌胃给予5mg/kg阿托伐他汀，其血浓度未见明显差异，但野生型小鼠肝组织阿托伐他汀含量为(1.15±0.61)nmol/g，而Cyp3a基因敲除鼠高达(44.5±15.8)nmol/g，相差近38.7倍。
3.3 血浆蛋白 由于基因多态性影响，血浆蛋白水平、活性、结合能力存在明显个体差异，进而导致药物蛋白结合率发生改变，使得某些药物血浓度与效应间的关系难以判断。如不同个体，奎尼丁蛋白结合率为50%～95%，游离型比例为5%～50%，游离型浓度为0.1～1μg/mL，相差10倍。由此可见，某些情形测定血总浓度临床意义较小，甚至引起错误判断。张澈等对18例健康志愿者ORM1(编码α1-AGP)基因多态性研究发现，单次口服25mg去甲替林，不同基因型个体间总去甲替林和代谢物10-OH-去甲替林的药代动力学参数无显著性差异，但ORM1*F1/*F1基因型个体血浆游离浓度约为ORM1*S/*S基因型个体的2倍。因此，TDM监测数据应结合基因多态性检测结果，制定或调整个体化药物治疗方案。
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4 导致TDM局限性毒性代谢物
许多药物在体内发生Ⅰ相或Ⅱ相代谢，代谢物可能引起疗效改变或毒性产生，从而影响TDM数据的应用。丙戊酸治疗窗较窄(50～100μg/mL)，且有严重的肝毒性，与其代谢物2-丙基-4-戊烯酸和2, 4-二烯-丙戊酸有关。因此，仅监测丙戊酸原型不全面，且有风险。喹硫平为非典型抗精神病药，但高达1%的接受治疗患者发生致命性中性粒细胞减少症。Li等研究发现，喹硫平经CYP2D6催
(下转7版)
《医学科学报》 (第72期 第6版 药学专刊), http://www.100md.com
治疗药物监测(TDM)是一门临床应用学科，即在药代动力学理论指导下，应用现代分析技术测定人体体液药物浓度，用于药物治疗方案的调整与评价，最大程度发挥药物治疗效应并避免毒副反应。早在1967年，美国学者Brodie即提出根据药物血浓度指导个体化用药，并在“人类对药物代谢的异质性”报告中指出，药物血浓度比剂量更有临床意义。
TDM广泛用于某些治疗指数低、安全范围窄、毒副作用大的药物，但这部分药物仅占临床常用药物的10%。随着机体组织特性、药物体内处置及相互作用规律认识水平的提高和相关研究的深入，其局限性也日益显现，主要表现为药物体液浓度与效应(治疗和毒性效应)间因病理、生理、遗传、药物相互作用等因素影响而缺乏或较小相关性，无法仅根据TDM结果调整临床给药方案。因此，充分了解TDM的局限性及其可能原因，有助于进一步提升TDM理论研究和临床应用水平。
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1 导致TDM局限性的生理因素
1.1 年龄因素 年龄可导致人体对药物反应的个体差异。新生儿器官组织发育尚未完全，而老年人肝、肾等重要器官功能减退，许多药物代谢及消除能力降低，导致体内积蓄，从而影响药物血浓度或靶组织浓度，进而发生效应改变。某些药物不同年龄个体血浓度相似，但组织浓度却存在显著差异。如抗病毒药奥司他韦，自上市便陆续收到大量日本儿童及青少年流感患者用药后发生自我伤害和谵妄事件的报告，且远高于成人患者。东京大学Yuichi Sugiyama教授对此进行了研究，结果显示，不同日龄大鼠给予相同剂量奥司他韦，大鼠脑组织奥司他韦浓度呈现随日龄增加而呈显著降低趋势，但各日龄大鼠血浓度基本相同。研究者认为，这与幼鼠血脑屏障外排转运体P-糖蛋白随日龄增加而显著增加有关。人体脑组织的研究也有发现类似，22周龄胎儿脑组织即可观察到P-糖蛋白表达，并随胎龄增加逐渐增多。提示低日龄大鼠和婴幼儿血-脑屏障部位外排转运体P-糖蛋白表达不完全，根据药物血浓度调整剂量而忽视脑组织分布特点，可引起中枢神经系统严重不良反应。
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1.2 性别因素 性别可明显影响某些药物的体内过程，从而导致某些药物男女性别间体内处置过程存明显差异；女性妊娠、分娩及哺乳期某些药物体内处置过程也具有一定特殊性。Lau等的研究显示，与布洛芬联用，雌鼠与雄鼠苏尼替尼体内药动学行为不同，雄鼠苏尼替尼血浓度未发生明显变化，但肝组织药-时曲线下面积则升高60%，肾组织AUC0～∞升高12%；而雌鼠苏尼替尼血AUC0～∞下降17%，肝组织AUC0～∞下降14%，肾组织AUC0～∞下降25%。此外，雄雌大鼠对氧氟沙星的尿排泄存在显著性别差异。性别所致药物血浓度与靶组织浓度间的显著差异导致临床效应的显著差异。
2 导致TDM局限性的病理因素
某些疾病可改变药物体内处置过程，影响TDM测定结果。血中药物以结合型和游离型形式存在。结合型不能跨膜转运，不能进入细胞发挥作用，游离型可透过细胞膜被机体转化、排泄，并产生作用。大多数药物，治疗浓度范围内血浆蛋白结合率较为恒定，血药物总浓度可反映游离浓度。但某些疾病治疗过程中，药物游离浓度与总浓度变化并不平行，两者比例会发生改变。尿毒症患者体内蛋白质分子结构发生改变，弱酸性药物与白蛋白的结合明显降低；慢性肝病患者常伴有低蛋白血症，体内白蛋白数量急剧减少；严重烧伤患者烧伤后5～25日内血α1-酸性糖蛋白增加3倍，可使丙咪嗪血中游离份数降低30%；大面积创伤及心肌梗死初期，α1-酸性糖蛋白增加1～4倍，导致利多卡因和普萘洛尔游离份数降低；肿瘤、炎症、肾病及术后可使α1-酸性糖蛋白增加。某些病理状态引起的蛋白功能或数量变化，导致游离药物份数改变，常规TDM监测结果无法解释临床现象，也无法用于指导药物治疗方案调整。
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危重患者常因各种因素引发全身炎症反应综合征，需要接受抗感染治疗，但危重患者由于体液从损伤内皮细胞及毛细血管渗透到组织间隙，引起低血压症状，临床所补充的大量复苏液进入间隙，使间隙容积增加，亲水性抗生素，如氨基糖苷类、β-内酰胺类，分布容积增加，亲水性抗生素药物血浓度降低，但实际情况是血中抗生素大量渗透至组织细胞间隙。因此，根据血浓度监测结果增大用药剂量可导致毒性反应发生。严重感染患者体内头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林及左氧氟沙星等的组织渗透率明显下降，血浓度并非组织浓度的替代指标。肺泡间隙(如上皮细胞液)是最接近病原体增殖聚集的部位，该部位药物浓度决定肺部感染治疗的成败。亲脂性抗生素，如喹诺酮类、大环内脂类，较少受体液转移影响，亲脂性越强，上皮细胞液蓄积浓度越高，而亲水性抗生素则较少进入上皮细胞液。此时TDM监测数据，可能出现亲水性抗生素达治疗血浓度，但上皮细胞液未达治疗浓度，导致抗感染治疗失败，尤其细菌存在耐药时。
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3.1 药物转运体 转运体是药物出入细胞的重要载体蛋白，其表达或功能变化对药物体内过程有重要影响。人体转运体呈基因多态性，这种多态性可导致药物组织细胞摄入或排出量的明显差异，从而造成药物血浓度与效应较小相关或无关。Igel等研究发现，健康志愿者每日口服40mg普伐他汀，连续3周，SLCO1B1基因突变型个体普伐他汀血浓度是野生型个体的3倍，尽管野生型和突变型受试者总胆固醇、低密度脂蛋白等均有下降，但下降程度并无显著性差异。提示，无论是野生型还是突变型个体，此类药物不宜仅根据血浓度调整剂量。Kodaira等研究发现，与野生型相比，Bcrp及Mdr1a/1b基因敲除小鼠血浆维拉帕米、奎尼丁、厄洛替尼浓度无显著性差异，但脑组织及脑脊液则蓄积明显。Wang等对二甲双胍乳酸积蓄影响的研究发现，Slc22a1基因敲除(Oct1(-/-)小鼠血浆乳酸水平明显低于野生型小鼠，可能由于二甲双胍经由Oct1介导摄入肝细胞，肝细胞过量蓄积导致乳酸合成过多而出现乳酸酸中毒。Oct1功能缺失，小鼠体内乳酸积蓄也随之消失。作者进一步研究发现，野生型小鼠血浆二甲双胍浓度几乎与Oct1(-/-)小鼠相同，而肝脏浓度却相差8.5倍，说明二甲双胍血浓度并不能准确预测其乳酸酸中毒作用。
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3.3 血浆蛋白 由于基因多态性影响，血浆蛋白水平、活性、结合能力存在明显个体差异，进而导致药物蛋白结合率发生改变，使得某些药物血浓度与效应间的关系难以判断。如不同个体，奎尼丁蛋白结合率为50%～95%，游离型比例为5%～50%，游离型浓度为0.1～1μg/mL，相差10倍。由此可见，某些情形测定血总浓度临床意义较小，甚至引起错误判断。张澈等对18例健康志愿者ORM1(编码α1-AGP)基因多态性研究发现，单次口服25mg去甲替林，不同基因型个体间总去甲替林和代谢物10-OH-去甲替林的药代动力学参数无显著性差异，但ORM1*F1/*F1基因型个体血浆游离浓度约为ORM1*S/*S基因型个体的2倍。因此，TDM监测数据应结合基因多态性检测结果，制定或调整个体化药物治疗方案。
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4 导致TDM局限性毒性代谢物
许多药物在体内发生Ⅰ相或Ⅱ相代谢，代谢物可能引起疗效改变或毒性产生，从而影响TDM数据的应用。丙戊酸治疗窗较窄(50～100μg/mL)，且有严重的肝毒性，与其代谢物2-丙基-4-戊烯酸和2, 4-二烯-丙戊酸有关。因此，仅监测丙戊酸原型不全面，且有风险。喹硫平为非典型抗精神病药，但高达1%的接受治疗患者发生致命性中性粒细胞减少症。Li等研究发现，喹硫平经CYP2D6催
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