卫生部规划教材《医学微生物学》(第7版)配套光盘ppt:第29章 肝炎病毒.PPT
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第29章
肝炎病毒
(Hepatitis virus)
中山大学中山医学院
江丽芳 教授
病毒性肝炎
世界性传染病
传染性强
传播途径复杂
流行广泛
发病率较高
病毒性肝炎的临床特征
乏力
食欲减退
恶心、呕吐
肝肿大
肝功能损害
黄疸
与肝脏炎症有关的病毒
甲型肝炎病毒(HAV)
乙型肝炎病毒(HBV)
丙型肝炎病毒 (HCV)
丁型肝炎病毒 (HDV)
戊型肝炎病毒(HEV)
肝炎相关病毒(HGV、TTV)
第一节 甲型肝炎病毒
(Hepatitis A virus)
甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原体
甲型肝炎
世界性急性传染病
占病毒性肝炎的50%
年发病数超过200万
1973年Feinstone首次从病人粪便中
发现HAV
1979年Provost和Hilleman首次用原
代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细
胞培养病毒成功
一、生物学性状
1、形态与结构
小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属
无包膜，直径27~32 nm
基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸
有7个基因型
?
?VP1
?VP2衣壳蛋白，含中和抗原决定簇
?VP3
?VP4 小分子多肽
?VPg RNA多聚酶，参与复制的起始
?NS参与病毒的复制过程
2、抵抗力
耐受乙醚、氯仿等脂溶剂
耐酸：在pH3的酸性环境中稳定
不耐热：100℃ 5 min可使之灭活
在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月
3、培养特性
易感动物：
黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴
允许性细胞：
Vero、恒河猴胚肾细胞(FRHK-4)
人肝癌细胞株(PLC/PRF/S)等
在培养细胞中生长缓慢，无CPE
4、抗原性
HAV抗原性稳定，仅有一个血清型
衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，可诱导产生中和抗体
传染源：患者、隐性感染者
传播途径：
粪口途径传播
密切接触传播
潜伏期 15～50 d(平均30 d)
HAV(污染水源、食物、海产品等)
口咽部、唾液腺
肠黏膜或局部淋巴结
病毒血症
肝脏
肝细胞变性、坏死(急性肝炎)
临床类型：
临床型 20%
亚临床型 45.7%
隐性感染 34.3%
甲型肝炎的临床特征
肝脾肿大
黄疸
转氨酶升高
血胆红素升高
恶心、呕吐、食欲减退、发热
一般为自限性疾病，预后良好，不发展成
慢性肝炎和慢性携带者。
NK细胞的杀伤作用
肝细胞溶解
特异性细胞免疫
IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达HLA，HLA
介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。
免疫力持久
特异性体液免疫：
HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右
HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可
维持多年，对再感染有免疫保护作用。
甲型肝炎的临床经过与免疫反应
三、微生物学检查法
HAV-IgM检测：
早期、快速诊断最可靠的血清学指标
HAV-IgG检测：
主要用于了解既往感染史、疫苗免疫
效果评价或流行病学调查
病原学检查：
RT-PCR法检测HAV RNA
ELISA法检测HAV抗原
免疫电镜法检测病毒颗粒
一般性预防
卫生宣传
保护水源
加强粪便管理
搞好饮食卫生
特异性预防
减毒活疫苗 我国已广泛使用
灭活疫苗
第二节 乙型肝炎病毒
Hepatitis B Virus, HBV
HBV感染的临床类型
无症状携带者
重症肝炎
急性肝炎
慢性乙肝
与肝硬化和肝癌密切相关
HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共
卫生问题：全球3.5亿人携带HBV
我国为高流行区
感染率 60%
HBsAg携带率8%~10%
慢性乙肝病人 1000万
80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关
一、生物学性状
1、形态与结构
电镜下HBV呈三种不同形态颗粒：
Dane颗粒：直径42 nm
完整的病毒颗粒，具传染性
小球形颗粒：直径22 nm
中空的病毒颗粒，主要含HBsAg
管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成
Dane颗粒的结构:
呈双层结构
外层病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS
内层病毒的核衣壳，20面体对称
含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶
2、HBV的基因结构与功能
基因组为不完全双链环状DNA
长链(负链)，长度固定，3200 bp
短链(正链)：长链的50%~100%
负链含4个ORF：
S区、C区、P区、X区
S区：由S基因、PreS1和PreS2基因组成
编码HBsAg、PreS1、PreS2
C区：由前C和C基因
C基因编码核心蛋白HBcAg
Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白
Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg
P区：编码DNA多聚酶
X区：编码HBxAg
3、HBV的抗原组成
HBsAg(表面抗原)
?有四个不同亚型：adr, adw, ayr, ayw
?有共同的a抗原表位
?有两组互相排斥的抗原表位(d/y, w/r)
? 在血液中大量存在
? 诱导产生保护性抗体 抗HBs
? 不同亚型间有交叉免疫保护作用
? 诱导细胞免疫反应
PreS1、PreS2
? 抗原性强
? 与肝细胞表面受体结合
? 特异性抗体有免疫保护作用
? 抗PreS1持续时间长
? 抗PreS2持续时间短(2～3个月)
HBcAg(核心抗原)
? 存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面
? 一般不游离于血循环中
? 具有很强的抗原性
? 抗HBc没有免疫保护作用
? 抗HBc-IgM是病毒复制的指标
? 具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应
HBeAg
? 游离存在于血中
? 与病毒的复制成正比
? 是病毒复制的指标之一
? 抗HBe具有免疫保护作用
? Pre-C区突变 免疫逃逸
3、HBV的复制
HBV复制周期
4、抵抗力
HBV的抵抗力较强
对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏
感，对高压蒸汽灭菌法、100℃加热10
min、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠和
环氧乙烷敏感
传染源：病人、无症状携带者
传播途径：
1.血液和血制品传播
血液及血制品、注射、外科、牙科手术、针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤
2.母-婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播
3.性传播及密切接触传播
致病机制
HBV的致病机制尚未完全清楚
免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因
1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应
? 特异性CTL的直接杀伤作用
识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原
直接杀伤靶细胞
? 细胞因子的抗病毒效应
? 细胞凋亡作用
? 细胞免疫具双重性
细胞免疫是彻底清除病毒的主要因素。
过度的细胞免疫反应引起大面积的肝细胞肝细胞损伤，导致重症肝炎。
细胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，导致慢性感染。
2.体液免疫及其介导的免疫病理反应
特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的病毒
免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致Ⅲ型超敏反应
免疫复合物沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。
3.自身免疫反应引起的病理损害
HBV感染使肝特异性脂蛋白抗原(liver specificprotein, LSP)暴露，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。
HBV免疫耐受产生的条件：
1)特异性细胞免疫和体液免疫能力低下
2)HBV宫内感染，HBV特异性淋巴细胞
克隆被排除；
3)幼龄感染HBV，免疫系统尚未发育成熟
4)病毒感染量大，致特异性T细胞被耗竭
机体不能有效地清除病毒，导致HBV持续性感染
S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致
HBsAg抗原性改变, 出现免疫逃逸和"诊断
逃逸"。
PreC基因的变异：1896 nt G-A突变导致第28
位TGG变为TAG，使PreC基因不能转译出完
整的HBeAg。
C基因的变异，导致HBcAg抗原位点的改变，出现免疫逃避。
甲型肝炎的临床经过与免疫反应
三、微生物学检查法
HBV抗原、抗体检测
血清HBV-DNA检测
血清DNA多聚酶检测
HBV抗原、抗体检测结果的临床分析
HBsAg HBeAg 抗HBs 抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG结果分析
+- -- --HBV感染者或
无症状携带者
+ + -- +- 急性或慢性乙型肝炎
+- -+ -+急性感染趋向恢复
+ + -- ++ 急性或慢性乙型肝炎
或无症状携带者
- - ++-+乙型肝炎恢复期
- --- -+既往感
- - +- -- 既往感染或接种过疫苗
HBsAg
HBV感染的重要指标
感染早期出现
急性肝炎恢复后1～4个月内消失
持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者
HBsAb
中和抗体
见于恢复期、既往感染、疫苗接种后
阳性提示机体对乙肝有免疫力
PreS1、PreS2
? 与HBV-DNA成正比
? 是病毒复制的指标
PreS1-Ab、PreS2-Ab
? 在恢复期的早期出现
? 阳性提示病毒正在或已经被清除
? 是预后良好的指标
HBcAg
? 不易检出
? 阳性提示病毒颗粒存在
? 血液具有传染性
HBcAb-IgM
阳性提示HBV处于复制状态，具有强
的传染性
HBcAb-IgG
低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染
HBeAg
阳性提示病毒在体内复制，具有传染性
HBeAb
机体获得免疫力
病毒复制减弱
传染性降低
两对半检查
HBsAg, HBsAb
HBeAg, HBeAb
HBcAb
? 大三阳
HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+)
? 小三阳
HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+)
? 筛选供血员
? 加强传染源的管理
? 保护易感人群
HBsAg血源疫苗
? 主动免疫HBsAg基因工程疫苗
多肽疫苗、核酸疫苗
? 被动免疫：HBsAb免疫球蛋白
无特效疗法
α-IFN
拉米夫定(lamivudine)
泛昔洛韦(famciclovir) 有一定疗效......（后略) ......
第29章
肝炎病毒
(Hepatitis virus)
中山大学中山医学院
江丽芳 教授
病毒性肝炎
世界性传染病
传染性强
传播途径复杂
流行广泛
发病率较高
病毒性肝炎的临床特征
乏力
食欲减退
恶心、呕吐
肝肿大
肝功能损害
黄疸
与肝脏炎症有关的病毒
甲型肝炎病毒(HAV)
乙型肝炎病毒(HBV)
丙型肝炎病毒 (HCV)
丁型肝炎病毒 (HDV)
戊型肝炎病毒(HEV)
肝炎相关病毒(HGV、TTV)
第一节 甲型肝炎病毒
(Hepatitis A virus)
甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原体
甲型肝炎
世界性急性传染病
占病毒性肝炎的50%
年发病数超过200万
1973年Feinstone首次从病人粪便中
发现HAV
1979年Provost和Hilleman首次用原
代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细
胞培养病毒成功
一、生物学性状
1、形态与结构
小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属
无包膜，直径27~32 nm
基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸
有7个基因型
?
?VP1
?VP2衣壳蛋白，含中和抗原决定簇
?VP3
?VP4 小分子多肽
?VPg RNA多聚酶，参与复制的起始
?NS参与病毒的复制过程
2、抵抗力
耐受乙醚、氯仿等脂溶剂
耐酸：在pH3的酸性环境中稳定
不耐热：100℃ 5 min可使之灭活
在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月
3、培养特性
易感动物：
黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴
允许性细胞：
Vero、恒河猴胚肾细胞(FRHK-4)
人肝癌细胞株(PLC/PRF/S)等
在培养细胞中生长缓慢，无CPE
4、抗原性
HAV抗原性稳定，仅有一个血清型
衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，可诱导产生中和抗体
传染源：患者、隐性感染者
传播途径：
粪口途径传播
密切接触传播
潜伏期 15～50 d(平均30 d)
HAV(污染水源、食物、海产品等)
口咽部、唾液腺
肠黏膜或局部淋巴结
病毒血症
肝脏
肝细胞变性、坏死(急性肝炎)
临床类型：
临床型 20%
亚临床型 45.7%
隐性感染 34.3%
甲型肝炎的临床特征
肝脾肿大
黄疸
转氨酶升高
血胆红素升高
恶心、呕吐、食欲减退、发热
一般为自限性疾病，预后良好，不发展成
慢性肝炎和慢性携带者。
NK细胞的杀伤作用
肝细胞溶解
特异性细胞免疫
IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达HLA，HLA
介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。
免疫力持久
特异性体液免疫：
HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右
HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可
维持多年，对再感染有免疫保护作用。
甲型肝炎的临床经过与免疫反应
三、微生物学检查法
HAV-IgM检测：
早期、快速诊断最可靠的血清学指标
HAV-IgG检测：
主要用于了解既往感染史、疫苗免疫
效果评价或流行病学调查
病原学检查：
RT-PCR法检测HAV RNA
ELISA法检测HAV抗原
免疫电镜法检测病毒颗粒
一般性预防
卫生宣传
保护水源
加强粪便管理
搞好饮食卫生
特异性预防
减毒活疫苗 我国已广泛使用
灭活疫苗
第二节 乙型肝炎病毒
Hepatitis B Virus, HBV
HBV感染的临床类型
无症状携带者
重症肝炎
急性肝炎
慢性乙肝
与肝硬化和肝癌密切相关
HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共
卫生问题：全球3.5亿人携带HBV
我国为高流行区
感染率 60%
HBsAg携带率8%~10%
慢性乙肝病人 1000万
80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关
一、生物学性状
1、形态与结构
电镜下HBV呈三种不同形态颗粒：
Dane颗粒：直径42 nm
完整的病毒颗粒，具传染性
小球形颗粒：直径22 nm
中空的病毒颗粒，主要含HBsAg
管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成
Dane颗粒的结构:
呈双层结构
外层病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS
内层病毒的核衣壳，20面体对称
含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶
2、HBV的基因结构与功能
基因组为不完全双链环状DNA
长链(负链)，长度固定，3200 bp
短链(正链)：长链的50%~100%
负链含4个ORF：
S区、C区、P区、X区
S区：由S基因、PreS1和PreS2基因组成
编码HBsAg、PreS1、PreS2
C区：由前C和C基因
C基因编码核心蛋白HBcAg
Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白
Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg
P区：编码DNA多聚酶
X区：编码HBxAg
3、HBV的抗原组成
HBsAg(表面抗原)
?有四个不同亚型：adr, adw, ayr, ayw
?有共同的a抗原表位
?有两组互相排斥的抗原表位(d/y, w/r)
? 在血液中大量存在
? 诱导产生保护性抗体 抗HBs
? 不同亚型间有交叉免疫保护作用
? 诱导细胞免疫反应
PreS1、PreS2
? 抗原性强
? 与肝细胞表面受体结合
? 特异性抗体有免疫保护作用
? 抗PreS1持续时间长
? 抗PreS2持续时间短(2～3个月)
HBcAg(核心抗原)
? 存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面
? 一般不游离于血循环中
? 具有很强的抗原性
? 抗HBc没有免疫保护作用
? 抗HBc-IgM是病毒复制的指标
? 具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应
HBeAg
? 游离存在于血中
? 与病毒的复制成正比
? 是病毒复制的指标之一
? 抗HBe具有免疫保护作用
? Pre-C区突变 免疫逃逸
3、HBV的复制
HBV复制周期
4、抵抗力
HBV的抵抗力较强
对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏
感，对高压蒸汽灭菌法、100℃加热10
min、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠和
环氧乙烷敏感
传染源：病人、无症状携带者
传播途径：
1.血液和血制品传播
血液及血制品、注射、外科、牙科手术、针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤
2.母-婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播
3.性传播及密切接触传播
致病机制
HBV的致病机制尚未完全清楚
免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因
1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应
? 特异性CTL的直接杀伤作用
识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原
直接杀伤靶细胞
? 细胞因子的抗病毒效应
? 细胞凋亡作用
? 细胞免疫具双重性
细胞免疫是彻底清除病毒的主要因素。
过度的细胞免疫反应引起大面积的肝细胞肝细胞损伤，导致重症肝炎。
细胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，导致慢性感染。
2.体液免疫及其介导的免疫病理反应
特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的病毒
免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致Ⅲ型超敏反应
免疫复合物沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。
3.自身免疫反应引起的病理损害
HBV感染使肝特异性脂蛋白抗原(liver specificprotein, LSP)暴露，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。
HBV免疫耐受产生的条件：
1)特异性细胞免疫和体液免疫能力低下
2)HBV宫内感染，HBV特异性淋巴细胞
克隆被排除；
3)幼龄感染HBV，免疫系统尚未发育成熟
4)病毒感染量大，致特异性T细胞被耗竭
机体不能有效地清除病毒，导致HBV持续性感染
S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致
HBsAg抗原性改变, 出现免疫逃逸和"诊断
逃逸"。
PreC基因的变异：1896 nt G-A突变导致第28
位TGG变为TAG，使PreC基因不能转译出完
整的HBeAg。
C基因的变异，导致HBcAg抗原位点的改变，出现免疫逃避。
甲型肝炎的临床经过与免疫反应
三、微生物学检查法
HBV抗原、抗体检测
血清HBV-DNA检测
血清DNA多聚酶检测
HBV抗原、抗体检测结果的临床分析
HBsAg HBeAg 抗HBs 抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG结果分析
+- -- --HBV感染者或
无症状携带者
+ + -- +- 急性或慢性乙型肝炎
+- -+ -+急性感染趋向恢复
+ + -- ++ 急性或慢性乙型肝炎
或无症状携带者
- - ++-+乙型肝炎恢复期
- --- -+既往感
- - +- -- 既往感染或接种过疫苗
HBsAg
HBV感染的重要指标
感染早期出现
急性肝炎恢复后1～4个月内消失
持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者
HBsAb
中和抗体
见于恢复期、既往感染、疫苗接种后
阳性提示机体对乙肝有免疫力
PreS1、PreS2
? 与HBV-DNA成正比
? 是病毒复制的指标
PreS1-Ab、PreS2-Ab
? 在恢复期的早期出现
? 阳性提示病毒正在或已经被清除
? 是预后良好的指标
HBcAg
? 不易检出
? 阳性提示病毒颗粒存在
? 血液具有传染性
HBcAb-IgM
阳性提示HBV处于复制状态，具有强
的传染性
HBcAb-IgG
低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染
HBeAg
阳性提示病毒在体内复制，具有传染性
HBeAb
机体获得免疫力
病毒复制减弱
传染性降低
两对半检查
HBsAg, HBsAb
HBeAg, HBeAb
HBcAb
? 大三阳
HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+)
? 小三阳
HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+)
? 筛选供血员
? 加强传染源的管理
? 保护易感人群
HBsAg血源疫苗
? 主动免疫HBsAg基因工程疫苗
多肽疫苗、核酸疫苗
? 被动免疫：HBsAb免疫球蛋白
无特效疗法
α-IFN
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泛昔洛韦(famciclovir) 有一定疗效......（后略) ......
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