进口原研药为何难复制
今年以来，中国制药界很热闹，接连发生了几件大事儿：电影《我不是药神》的火热，让很多人知道了世界上有个东西叫仿制药；长生疫苗案震惊全国，厂家生产记录造假，随意改变工艺流程，导致疫苗质量出现风险；漫长等待后，著名的PD-1抑制剂类肿瘤免疫治疗药物(O药和K药)终于在中国大陆获批。
这三件事看着不相关，但其实有一些关联，因为每件事之后，大家都会问一个类似的问题：仿制药(包括疫苗)到底和进口的原研药有啥区别？
比如，国产疫苗如果没造假，和进口疫苗一样吗？国内生产的PD-1抑制剂，和进口药物一样吗？
这些都是好问题。
简单答案是，不能因为药物靶点相同或类似，就简单地认为它们效果一样，必须看各自的具体数据，仔细判断。
比如，科学家都知道，市面上不同公司开发的PD-1抑制剂不少，听起来差不多，但其实从疗效到副作用，每一个都有区别。
, 百拇医药
而要讨论仿制药物问题，有两个重要概念首先得明确。
第一个重要概念是，进口药物大致可以分成两类：化学药和生物药。
化学药，顾名思义，是通过化学合成的办法生产的药物。它的活性成分比较简单，分子比较小，所以也叫小分子药。口服的药物基本都是化学药，印度的仿制药，包括易瑞沙、多吉美都是化学药。
生物药，是需要通过生物载体来生产的药物。它的活性成分结构复杂，无法人工合成。重组蛋白(比如胰岛素)、抗体药物(比如PD-1抑制剂)、各种疫苗等，都属于生物药，也叫大分子药。
第二个重要概念是，无论仿制化学药和生物药，无论是胶囊还是药片，活性成分都只是一小部分，里面还有很多别的没有直接药效的东西，叫作辅料。所有的药物都是活性成分加上辅料的混合产品。
辅料是干吗的呢？它可以调味，比如小孩吃的止咳糖浆为什么是甜的，就是因为加了甜味剂作为辅料。
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但辅料最重要的功能是控制药效。
虽然辅料本身没有药效，但它却对活性成分发挥疗效至关重要。主要辅料很大程度上决定了活性成分在体内如何被吸收，如何被排出。
比如，很多口服药的活性成分都需要在小肠被毛细血管吸收，但如果直接吃，药可能在胃里遇到强酸被分解而失效。怎么办呢？可以开发一种辅料工艺，包裹住活性成分，保护它能顺利通过胃部，到肠道再释放。
这绝对是个高科技，难度很大，每个大药厂都有一批科学家专门负责研究辅料和活性成分最佳搭配，这个专业叫作制剂学。
明白了这两个重要概念，我们就可以开始讨论为啥不同药物之间会有区别了。
简而言之，两者可能出现差异的地方有两部分：活性成分不同，制剂工艺不同。如果把做药比作做菜，那就是主料可能不同，调料也可能不同。这两者只要有一个不一样，做出来的菜，无论是色、香、味，还是营养，可能都完全不同。
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化学药是科学家在实验室用化学方法合成的，活性成分比较单一可控，因此难点和区别主要在制剂上。很多印度仿制抗癌药的制剂工艺和原研药是不同的，因此不能说它完全一样。
而相对化学药，要生产效果一致的生物药难度要高N倍。因为活性成分很难一致。
核心原因是生物药是由细菌、酵母、细胞株之类的活体生产的，其中的活性成分结构和组成都非常复杂。
举个例子，如果要仿制著名的PD-1抑制剂Opdivo(O药)，作为一种蛋白抗体药物，虽然它的核心蛋白序列是公开的，但会有很多细节，包括蛋白质的天然修饰，会随着使用的生产细胞株不同，甚至同一种细胞株的生长环境不同而变化。
打个更简单的比方，生物药就像牛奶。牛奶没法人工合成，只能靠活的奶牛来生产。很显然，不同公司的牛奶是有区别的，它们的蛋白含量、脂肪含量、杂质含量等都不完全相同。别说两家公司，即使同一家公司不同农场的奶牛，甚至同一头奶牛不同时间生产的奶，也不是一样的。
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除了活性成分，生物药的整个生产和制备工艺也更难。比如，狂犬病疫苗的生产过程，就需要经过细胞制备、病毒接种、病毒收获、病毒灭活，合并、浓缩、纯化，检定、分装以及冻干等环节。
生产过程中的温度细微变化、轻微震动等任何微小变化，都会影响药物功能。
同时，由于生物药原料来自活体生物，因此开始会有很多废物和杂质，需要多步纯化和精密检测。如果技术不过关的话，不仅效果不好，还有可能带来严重的副作用，比如过敏反应。
因此，生产生物药很强的大型跨国药企，都会用极度复杂的生产工艺和严苛的生产管控，才能保障生物药的安全性及有效性。
这就是为什么顶尖药厂这么少，生产合格疫苗、优质抗癌药那么难的原因。
最近的疫苗事件再次用血泪教训提醒大家，药品质量关系着国计民生，商业利益永远不能凌驾在它之上。
希望中国药品监管更加严格，劣币不再驱逐良币。希望所有药物都能合规、有效、安全。
(http://blog.sciencenet.cn/u/zhizhongli), http://www.100md.com(菠萝)
这三件事看着不相关，但其实有一些关联，因为每件事之后，大家都会问一个类似的问题：仿制药(包括疫苗)到底和进口的原研药有啥区别？
比如，国产疫苗如果没造假，和进口疫苗一样吗？国内生产的PD-1抑制剂，和进口药物一样吗？
这些都是好问题。
简单答案是，不能因为药物靶点相同或类似，就简单地认为它们效果一样，必须看各自的具体数据，仔细判断。
比如，科学家都知道，市面上不同公司开发的PD-1抑制剂不少，听起来差不多，但其实从疗效到副作用，每一个都有区别。
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而要讨论仿制药物问题，有两个重要概念首先得明确。
第一个重要概念是，进口药物大致可以分成两类：化学药和生物药。
化学药，顾名思义，是通过化学合成的办法生产的药物。它的活性成分比较简单，分子比较小，所以也叫小分子药。口服的药物基本都是化学药，印度的仿制药，包括易瑞沙、多吉美都是化学药。
生物药，是需要通过生物载体来生产的药物。它的活性成分结构复杂，无法人工合成。重组蛋白(比如胰岛素)、抗体药物(比如PD-1抑制剂)、各种疫苗等，都属于生物药，也叫大分子药。
第二个重要概念是，无论仿制化学药和生物药，无论是胶囊还是药片，活性成分都只是一小部分，里面还有很多别的没有直接药效的东西，叫作辅料。所有的药物都是活性成分加上辅料的混合产品。
辅料是干吗的呢？它可以调味，比如小孩吃的止咳糖浆为什么是甜的，就是因为加了甜味剂作为辅料。
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但辅料最重要的功能是控制药效。
虽然辅料本身没有药效，但它却对活性成分发挥疗效至关重要。主要辅料很大程度上决定了活性成分在体内如何被吸收，如何被排出。
比如，很多口服药的活性成分都需要在小肠被毛细血管吸收，但如果直接吃，药可能在胃里遇到强酸被分解而失效。怎么办呢？可以开发一种辅料工艺，包裹住活性成分，保护它能顺利通过胃部，到肠道再释放。
这绝对是个高科技，难度很大，每个大药厂都有一批科学家专门负责研究辅料和活性成分最佳搭配，这个专业叫作制剂学。
明白了这两个重要概念，我们就可以开始讨论为啥不同药物之间会有区别了。
简而言之，两者可能出现差异的地方有两部分：活性成分不同，制剂工艺不同。如果把做药比作做菜，那就是主料可能不同，调料也可能不同。这两者只要有一个不一样，做出来的菜，无论是色、香、味，还是营养，可能都完全不同。
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而相对化学药，要生产效果一致的生物药难度要高N倍。因为活性成分很难一致。
核心原因是生物药是由细菌、酵母、细胞株之类的活体生产的，其中的活性成分结构和组成都非常复杂。
举个例子，如果要仿制著名的PD-1抑制剂Opdivo(O药)，作为一种蛋白抗体药物，虽然它的核心蛋白序列是公开的，但会有很多细节，包括蛋白质的天然修饰，会随着使用的生产细胞株不同，甚至同一种细胞株的生长环境不同而变化。
打个更简单的比方，生物药就像牛奶。牛奶没法人工合成，只能靠活的奶牛来生产。很显然，不同公司的牛奶是有区别的，它们的蛋白含量、脂肪含量、杂质含量等都不完全相同。别说两家公司，即使同一家公司不同农场的奶牛，甚至同一头奶牛不同时间生产的奶，也不是一样的。
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除了活性成分，生物药的整个生产和制备工艺也更难。比如，狂犬病疫苗的生产过程，就需要经过细胞制备、病毒接种、病毒收获、病毒灭活，合并、浓缩、纯化，检定、分装以及冻干等环节。
生产过程中的温度细微变化、轻微震动等任何微小变化，都会影响药物功能。
同时，由于生物药原料来自活体生物，因此开始会有很多废物和杂质，需要多步纯化和精密检测。如果技术不过关的话，不仅效果不好，还有可能带来严重的副作用，比如过敏反应。
因此，生产生物药很强的大型跨国药企，都会用极度复杂的生产工艺和严苛的生产管控，才能保障生物药的安全性及有效性。
这就是为什么顶尖药厂这么少，生产合格疫苗、优质抗癌药那么难的原因。
最近的疫苗事件再次用血泪教训提醒大家，药品质量关系着国计民生，商业利益永远不能凌驾在它之上。
希望中国药品监管更加严格，劣币不再驱逐良币。希望所有药物都能合规、有效、安全。
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