鱼油微囊胶囊剂的研制
作者：汤华琴 赵 焰 张秀珍 邹家立 廖年生
单位：汤华琴(山东省威海市文登中心医院 威海264400)；赵 焰 张秀珍 邹家立(山东医科大学药学系)；廖年生(江西省赣南制药厂)
关键词：鱼油；微囊；复凝聚法
摘要 本文采用复凝聚法以阿拉伯胶和明胶为包裹材料 摘要 本文采用复凝聚法以阿拉伯胶和明胶为包裹材料,将鱼油微囊化后,再装入硬胶囊中,并对其含量测定方法、包封率、稳定性和释放度等进行了实验研究。包封率达85%以上,微囊T1/2为720d,微囊释放度8h为89.88%;本法提高了鱼油的稳定性。
Study on capsules fish oil microencapsule
Tang Huaqin,Zhao Yan,Liao Niansheng,et al (Wendeng Central Hospital,Weihai 264400)
, http://www.100md.com
The microencapsulated fish oil was obtained by multiple coacervation with acacia and gelatin as capsule wall materials,and than filled in hard capsules to prepare a solid oral preparation of fish oil.The encapsulated ratio,assay method,stability and release rate were studied.The results provide foundation for further development and application of fish oil.
Key words fish oil,microcapsule,release rate,multiple coacervation
含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油具有明显降血脂,抗动脉粥样硬化,抗血栓,抗心率失常,抑制血小板凝集,抗炎及增强免疫功能等作用。此外,DHA还可以促进大脑的发育,延缓大脑的老化,防治神经细胞的脱落,从而提高学习记忆能力。EPA和DHA在空气中很不稳定,极易氧化分解,为了提高稳定性增加生物利用度,通常除将鱼油多烯脂肪酸乙酯制成软胶囊外,还可将鱼油固化。本文采用复凝聚法将鱼油微囊化后,装入硬胶囊中,制成固体口服制剂,提高了鱼油的稳定性。
, 百拇医药
1 材料与仪器
鱼油(山东禹王制药有限公司,含EPA和DHA 70%);明胶(进口分装,分装号48722);乙素纤维素(上海化学试剂采购供应站,批号940830);葡萄糖酸-δ-内酯(上海试剂二厂);阿拉伯胶(江苏徐州化学试剂二厂,批号920616);正己烷(沈阳试剂厂,批号901001);GC-15A型气相色谱仪(日本岛津)。
2 方法与结果
2.1 鱼油微囊的制备(复凝聚法) 取阿拉伯胶(含致孔剂0.5%)溶于水中,水浴煮沸1h,冷却至45℃～50℃时,加入鱼油在组织捣碎机中乳化3min。另取45℃～50℃明胶水溶液(含致孔剂0.5%),在搅拌下加入上述乳化液中,搅拌10min,加入2倍体积的水,在搅拌下自然冷却至30℃～35℃后,置冰浴中,使温度迅速下降至10℃以下,搅拌10min,加入适量20%葡萄糖-δ-内酯溶液,150r.min-1搅拌5h,离心分离,微囊用水洗至中性后,置盘中50℃真空干燥3h或自然干燥8h,加入湿重量2%的硬脂酸镁(作分散剂),混匀后过1号筛,在50℃下真空干燥,收率在80%以上。
, http://www.100md.com
2.2 微囊含量测定(以EPA和DHA总量为指标)。
2.2.1 标准溶液的配制 取鱼油(含EPA和DHA约70%),用正己烷配制成含鱼油为1mg.ml-1的标准溶液。
2.2.2 样品溶液的配制 称取鱼油微囊适量(相当鱼油100mg),置乳钵中,用适量正己烷研磨溶解,吸取上清液至100ml容量瓶中,如此反复研磨多次,最后用正己烷稀释至刻度,供测试用。
2.2.3 标准液及样品试液的处理 取溶液10ml,氮气吹干,加5%氢氧化钾甲醇溶液2ml,水浴60℃ 15min,加三氟化硼甲醇(1∶3)溶液2ml,水浴60℃ 5min,加正己烷2ml,振摇1min,静置分层,取上清液进样,测定结果见表1。
表 1 鱼油微囊中EPA和DHA的含量与包封率
, 百拇医药
样 品
鱼油量
(g)
EPA+DHA
理论含量(%)
EPA+DHA
实测含量(%)
包封率
(%)
微囊A
6.5
31.1
29.85
, http://www.100md.com
95.98
微囊B
7.5
35.88
30.96
86.29
2.3 微囊稳定性的初步试验 将鱼油微囊装入容量瓶中分别置40℃,50℃和70℃恒温水浴中(因条件限制未考虑相对湿度),保存10d并分别在1,3,5,10d进样进行含量测定,根据剩余量,求出该温度下的T1/2和T0.9,如表2所示。表 2 鱼油微囊稳定性试验结果
温度
℃
, http://www.100md.com
含 量 (%)
K
(h-1)
T1/2
(h)
T0.9
(h)
0
1d
3d
5d
10d
, 百拇医药 40
100
99.86
99.69
99.49
99.03
9.6×10-4
721
109.8
50
100
99.83
99.63
, 百拇医药
99.36
98.79
1.2×10-3
577
87.8
70
100
99.76
99.33
98.93
97.85
2.2×10-3
, 百拇医药
31.5
47.9
2.4 鱼油微囊释放度试验 按中国药典(1995年版)溶出度试验方法(第二法)进行,将人工胃液500ml置溶出仪中,温度保持37℃±1℃,精密称取鱼油微囊约0.25g,装入硬胶囊中(每粒均相当EPA+DHA 50mg),置溶出仪中,用浆搅拌(50r.min-1),分别在1,2,3,4,5,6,7,8h,将全部溶出液用正己烷萃取3次,将萃取液全部移入100ml量瓶中,定容至刻度进行含量测定,计算释放百分率,结果见表3。表 3 鱼油微囊(EPA+DHA)释放度测定结果
时间
(h)
Ⅰ(未加致孔剂)
, 百拇医药
Ⅱ(加入0.5%致孔剂)
溶出量
(mg)
百分率
(%)
溶出量
(mg)
百分率
(%)
1
16.37
32.74
16.40
, 百拇医药
32.80
2
17.58
35.16
26.88
53.76
3
19.47
38.98
29.58
59.16
4
21.29
, 百拇医药
42.58
29.60
59.20
5
21.35
42.70
32.12
64.24
6
22.89
45.16
37.90
75.80
, http://www.100md.com
7
23.65
47.30
41.12
82.24
8
28.25
56.50
44.94
89.88
回归方程 Ⅰ:Y=-0.02285t+1.8579 r=-0.9452 T50=6.95(h) Td=2.6(h)
, 百拇医药
Ⅱ:Y=-0.1028t+1.9533 r=-0.9543 T50=2.47(h) Td=1.5(h)3 讨论
3.1 实验证明,本研究微囊制备工艺比较简便,易于操作,重现性好,微囊包封率和收率较高(85%以上)。
3.2 研磨程度对微囊含量测定影响较大,在一定范围内研磨时间愈长,强度愈大,测得的含量愈接近真实值。
3.3 固化剂对微囊中药物的释放度有很大影响,如以文献中常用的甲醛为固化剂,即使加入致孔剂,微囊的释放度仍很低(8h为56.39%)。本研究采用葡萄糖酸-δ-内酯为固化剂,再加入囊材重0.5%的致孔剂,固化后微囊释放度较理想(8h为89.88%)。
3.4 所制微囊稳定性良好,室温下T1/2达720d。
(1997年2月24日收稿), 百拇医药
单位：汤华琴(山东省威海市文登中心医院 威海264400)；赵 焰 张秀珍 邹家立(山东医科大学药学系)；廖年生(江西省赣南制药厂)
关键词：鱼油；微囊；复凝聚法
摘要 本文采用复凝聚法以阿拉伯胶和明胶为包裹材料 摘要 本文采用复凝聚法以阿拉伯胶和明胶为包裹材料,将鱼油微囊化后,再装入硬胶囊中,并对其含量测定方法、包封率、稳定性和释放度等进行了实验研究。包封率达85%以上,微囊T1/2为720d,微囊释放度8h为89.88%;本法提高了鱼油的稳定性。
Study on capsules fish oil microencapsule
Tang Huaqin,Zhao Yan,Liao Niansheng,et al (Wendeng Central Hospital,Weihai 264400)
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The microencapsulated fish oil was obtained by multiple coacervation with acacia and gelatin as capsule wall materials,and than filled in hard capsules to prepare a solid oral preparation of fish oil.The encapsulated ratio,assay method,stability and release rate were studied.The results provide foundation for further development and application of fish oil.
Key words fish oil,microcapsule,release rate,multiple coacervation
含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油具有明显降血脂,抗动脉粥样硬化,抗血栓,抗心率失常,抑制血小板凝集,抗炎及增强免疫功能等作用。此外,DHA还可以促进大脑的发育,延缓大脑的老化,防治神经细胞的脱落,从而提高学习记忆能力。EPA和DHA在空气中很不稳定,极易氧化分解,为了提高稳定性增加生物利用度,通常除将鱼油多烯脂肪酸乙酯制成软胶囊外,还可将鱼油固化。本文采用复凝聚法将鱼油微囊化后,装入硬胶囊中,制成固体口服制剂,提高了鱼油的稳定性。
, 百拇医药
1 材料与仪器
鱼油(山东禹王制药有限公司,含EPA和DHA 70%);明胶(进口分装,分装号48722);乙素纤维素(上海化学试剂采购供应站,批号940830);葡萄糖酸-δ-内酯(上海试剂二厂);阿拉伯胶(江苏徐州化学试剂二厂,批号920616);正己烷(沈阳试剂厂,批号901001);GC-15A型气相色谱仪(日本岛津)。
2 方法与结果
2.1 鱼油微囊的制备(复凝聚法) 取阿拉伯胶(含致孔剂0.5%)溶于水中,水浴煮沸1h,冷却至45℃～50℃时,加入鱼油在组织捣碎机中乳化3min。另取45℃～50℃明胶水溶液(含致孔剂0.5%),在搅拌下加入上述乳化液中,搅拌10min,加入2倍体积的水,在搅拌下自然冷却至30℃～35℃后,置冰浴中,使温度迅速下降至10℃以下,搅拌10min,加入适量20%葡萄糖-δ-内酯溶液,150r.min-1搅拌5h,离心分离,微囊用水洗至中性后,置盘中50℃真空干燥3h或自然干燥8h,加入湿重量2%的硬脂酸镁(作分散剂),混匀后过1号筛,在50℃下真空干燥,收率在80%以上。
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2.2 微囊含量测定(以EPA和DHA总量为指标)。
2.2.1 标准溶液的配制 取鱼油(含EPA和DHA约70%),用正己烷配制成含鱼油为1mg.ml-1的标准溶液。
2.2.2 样品溶液的配制 称取鱼油微囊适量(相当鱼油100mg),置乳钵中,用适量正己烷研磨溶解,吸取上清液至100ml容量瓶中,如此反复研磨多次,最后用正己烷稀释至刻度,供测试用。
2.2.3 标准液及样品试液的处理 取溶液10ml,氮气吹干,加5%氢氧化钾甲醇溶液2ml,水浴60℃ 15min,加三氟化硼甲醇(1∶3)溶液2ml,水浴60℃ 5min,加正己烷2ml,振摇1min,静置分层,取上清液进样,测定结果见表1。
表 1 鱼油微囊中EPA和DHA的含量与包封率
, 百拇医药
样 品
鱼油量
(g)
EPA+DHA
理论含量(%)
EPA+DHA
实测含量(%)
包封率
(%)
微囊A
6.5
31.1
29.85
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95.98
微囊B
7.5
35.88
30.96
86.29
2.3 微囊稳定性的初步试验 将鱼油微囊装入容量瓶中分别置40℃,50℃和70℃恒温水浴中(因条件限制未考虑相对湿度),保存10d并分别在1,3,5,10d进样进行含量测定,根据剩余量,求出该温度下的T1/2和T0.9,如表2所示。表 2 鱼油微囊稳定性试验结果
温度
℃
, http://www.100md.com
含 量 (%)
K
(h-1)
T1/2
(h)
T0.9
(h)
0
1d
3d
5d
10d
, 百拇医药 40
100
99.86
99.69
99.49
99.03
9.6×10-4
721
109.8
50
100
99.83
99.63
, 百拇医药
99.36
98.79
1.2×10-3
577
87.8
70
100
99.76
99.33
98.93
97.85
2.2×10-3
, 百拇医药
31.5
47.9
2.4 鱼油微囊释放度试验 按中国药典(1995年版)溶出度试验方法(第二法)进行,将人工胃液500ml置溶出仪中,温度保持37℃±1℃,精密称取鱼油微囊约0.25g,装入硬胶囊中(每粒均相当EPA+DHA 50mg),置溶出仪中,用浆搅拌(50r.min-1),分别在1,2,3,4,5,6,7,8h,将全部溶出液用正己烷萃取3次,将萃取液全部移入100ml量瓶中,定容至刻度进行含量测定,计算释放百分率,结果见表3。表 3 鱼油微囊(EPA+DHA)释放度测定结果
时间
(h)
Ⅰ(未加致孔剂)
, 百拇医药
Ⅱ(加入0.5%致孔剂)
溶出量
(mg)
百分率
(%)
溶出量
(mg)
百分率
(%)
1
16.37
32.74
16.40
, 百拇医药
32.80
2
17.58
35.16
26.88
53.76
3
19.47
38.98
29.58
59.16
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21.29
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42.58
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59.20
5
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32.12
64.24
6
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45.16
37.90
75.80
, http://www.100md.com
7
23.65
47.30
41.12
82.24
8
28.25
56.50
44.94
89.88
回归方程 Ⅰ:Y=-0.02285t+1.8579 r=-0.9452 T50=6.95(h) Td=2.6(h)
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Ⅱ:Y=-0.1028t+1.9533 r=-0.9543 T50=2.47(h) Td=1.5(h)3 讨论
3.1 实验证明,本研究微囊制备工艺比较简便,易于操作,重现性好,微囊包封率和收率较高(85%以上)。
3.2 研磨程度对微囊含量测定影响较大,在一定范围内研磨时间愈长,强度愈大,测得的含量愈接近真实值。
3.3 固化剂对微囊中药物的释放度有很大影响,如以文献中常用的甲醛为固化剂,即使加入致孔剂,微囊的释放度仍很低(8h为56.39%)。本研究采用葡萄糖酸-δ-内酯为固化剂,再加入囊材重0.5%的致孔剂,固化后微囊释放度较理想(8h为89.88%)。
3.4 所制微囊稳定性良好,室温下T1/2达720d。
(1997年2月24日收稿), 百拇医药