3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺的合成
作者：邹 霈 罗世能 谢敏浩 刘娅灵 何拥军
单位：邹 霈 罗世能 谢敏浩 刘娅灵 何拥军(无锡 214063 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室)
关键词：CT造影剂；苯甲酰胺；合成
980316摘要 报道了新型非离子型X-CT造影剂[3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺]的化学合成。该化合物以苯甲酸为原料，经硝化、酯化、酰胺化、还原、碘化、酰化、烷基化等制备而成。产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱等测定，与结构完全一致。
Synthesis of 3,5-bis[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)
amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-benzamide
, http://www.100md.com
Zhou Pei(Zhou P),Luo Shineng
(Luo SN),Xie Minghao(Xie MH),et al
(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,State Key
Laboratory of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)
ABSTRACT The synthesis of novel non-ionic X-CT contrast medium{3,5-bis[acetyl(2,3
-dihydroxypropyl) amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-benzamide} is reoported.This compound was synthesized through nitration,esterification,amidation,reduction,iodization,acetylation,alkylation using 3,5-dinitrobenzoic acid as meterial.Element analysis,IR and1HNMR of synthetic product were conformable to the chemical structure of 3,5-bis[acetyl(2,3-dihydroxypropyl) amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-benzamide.
, 百拇医药
KEY WORDS CT contrast medium,benzamide,synthesis
非离子型X-CT造影剂有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，在临床应用中造影密度高、毒性低、耐受性好[1]，正逐步取代离子型造影剂。目前临床上使用的非离子型X-CT造影剂，主要有碘海醇、优维显、碘帕醇等，完全依赖进口。因而这些非离子型造影剂价格昂贵，难以普及使用。我们根据国产离子型X-CT造影剂泛影酸[2]的结构和非离子型X-CT造影剂碘海醇[3]的结构设计合成了一种非离子型X-CT造影剂3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)，-2，4，6-三碘苯甲酰胺。与泛影酸相比，该化合物分子中有5个羟基，增加了水溶性，且将一般造影剂中的苯环1位的羧基改成酰胺等，使整个分子成为非离子型化合物。与其它非离子型X-CT造影剂相比，成本低、合成路线短、收率高等。合成反应路线见附图。
1 仪器和试剂
, 百拇医药
Yanadimoto熔点仪(日本):Hitachi270-30型红外分光光度计(日本)；意大利1106型元素分析仪;Fx-90Q型核磁共振仪。
苯甲酸(化学纯，上海试剂一厂)；一氯化碘(化学纯，锡山市欧达助剂厂)。2 实验操作
2.1 3，5-二硝基苯甲酸(2)的制备：在浓硫酸(120ml)中加入苯甲酸(24.4g,0.2mol),搅拌下滴加比重为1.54的发烟硝酸(60ml),滴加完毕，升温至80℃,反应60h后，升温至130℃,反应5h。放置候冷，倒入300g碎冰和300ml水中，抽滤分出晶体。用水洗至无硫酸根，用50%乙醇浸洗一次。滤干，烘干得化合物(2)(32g,75%),熔点205～207℃,(文献[4]205～207℃)。
2.2 3，5-二硝基苯甲酸甲酯(3)的制备：在500ml反应烧瓶中加入化合物(2)(63.6,0.3mol),甲醇(240ml),搅拌溶解后加入浓硫酸(10ml),回流24h。冷却，于冰箱内放置12h,过滤，用甲醇重结晶，得化合物(3)(41g,60.5%),熔点107～109℃(文献[4]107～109℃)。
, 百拇医药
2.3 3，5-二硝基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(4)的制备：在500ml反应烧瓶中加入化合物(3)(45.2g,0.2mol)、乙醇胺(13g,0.21mol)和甲醇(200ml)回流搅拌60h。冷却，于冰箱内放置12h,析出固体，用甲醇重结晶，得化合物(4)(43g,84%),熔点142～144℃。元素分析C9H9N3O6，实测值%：C42.54，H3.69，N16.66；计算值%：C42.35，H3.53，N16.47。
2.4 3，5-二氨基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺(5)的制备：在500ml反应烧瓶中加入化合物(4)(17g,0.04mol)和水(340ml),搅拌溶解，加热至65℃,加入盐酸(6ml),分批加入还原铁粉(34g,0.6mol),温度升至80℃,继续搅拌1h。趁热过滤，滤饼用热水(15ml×3)洗涤。合并滤液，调pH至1,冷至15℃，在搅拌下滴加一氯化碘(23g,0.14mol),在20℃反应1h,析出固体，过滤，水洗，用50%乙醇浸泡，过滤，干燥得化合物(5)(34g,88%),熔点:177～179℃。元素分析元素分析C9H10I3N3O2,实测值%:C18.60,H1.74,N7.29;计算值%:C18.87,H1.76,N7.33。IRυ(KBr,cm-1):3290,1062(OH);3410(NH2);2850(CH2);1610,1570(苯环羰基)。
, 百拇医药
2.5 3，5-二乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺(6)的制备：在250ml反应烧瓶中加入化合物(5)(11g,0.019mol)和乙酸酐(80g),搅拌溶解，加入浓硫酸(2ml)。升温至80℃,反应3h。减压蒸除乙酸酐。残留物用100ml甲醇溶解，于搅拌下滴加NaOH(10N)溶液,30℃搅拌24h。蒸干溶剂，水洗至pH值为7,干燥，得化合物(6)(9g,71.5%),熔点:163～165℃。元素分析C13H14I3N3O4,实测值%:C23.49,H2.13,N6.12;计算值%:C23.74,H2.13,N6.39。IRυ℃:(kBr,cm-1):3200,1050(OH)；2990(C-H)；1643，1517(苯环羰基)。
2.6 3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺(7)的制备：将化合物(6)(13.3g,0.02mol)溶于丙二醇(80ml),在搅拌下加入50%甲醇钠溶液(6.5g,0.06mol)和3-氯-1,2-丙二醇(6.6g,0.06mol)。升温至30℃,反应60h,至薄层色谱表明反应完全，展开剂：氯仿-甲醇(7∶3)。减压蒸除丙二醇后，残留物溶于50ml甲醇中，滤除不溶物，加水100ml,用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂除去溶液中的阳离子和阴离子，减压除去溶剂。残留物在乙醚中研磨，得白色固体。干燥得化合物(7)(8.2g,44.7%),熔点(155～165℃)。元素分析C19H26I3N3O8,实测值%:C28.12,H3.25,N5.22;计算值%:C27.74,H3.52,N4.98。IRυ(kBr,cm-1):3210,1040(OH);2950,2900(C-H);1650,1562(苯环羰基)。1HNMR(DMSO。d6)δ(ppm):2.0(6H,s,CH3),3.1～3.7(12H,m,6×CH2),4.6～4.8(2H,m,2×CH),6.7(5H,s,5×OH),9.8～10.2(H,d,1×NH)。
, 百拇医药
参考文献
1 吴恩惠.介绍经肾排泄水溶性碘造影剂.中华放射学杂志，1992，26(2)∶131.
2 中国药典1995年版.二部.1995∶316.
3 罗世能，谢敏浩，等.非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成.中国医药工业杂志，1995，26(10)∶433.
4 Dictionary of Organic Compounds. 5th. ed.New York.Tronto:Chapmanand Hall,1982∶2258.
收稿日期：1997-08-13, 百拇医药
单位：邹 霈 罗世能 谢敏浩 刘娅灵 何拥军(无锡 214063 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室)
关键词：CT造影剂；苯甲酰胺；合成
980316摘要 报道了新型非离子型X-CT造影剂[3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺]的化学合成。该化合物以苯甲酸为原料，经硝化、酯化、酰胺化、还原、碘化、酰化、烷基化等制备而成。产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱等测定，与结构完全一致。
Synthesis of 3,5-bis[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)
amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-benzamide
, http://www.100md.com
Zhou Pei(Zhou P),Luo Shineng
(Luo SN),Xie Minghao(Xie MH),et al
(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,State Key
Laboratory of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)
ABSTRACT The synthesis of novel non-ionic X-CT contrast medium{3,5-bis[acetyl(2,3
-dihydroxypropyl) amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-benzamide} is reoported.This compound was synthesized through nitration,esterification,amidation,reduction,iodization,acetylation,alkylation using 3,5-dinitrobenzoic acid as meterial.Element analysis,IR and1HNMR of synthetic product were conformable to the chemical structure of 3,5-bis[acetyl(2,3-dihydroxypropyl) amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-benzamide.
, 百拇医药
KEY WORDS CT contrast medium,benzamide,synthesis
非离子型X-CT造影剂有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，在临床应用中造影密度高、毒性低、耐受性好[1]，正逐步取代离子型造影剂。目前临床上使用的非离子型X-CT造影剂，主要有碘海醇、优维显、碘帕醇等，完全依赖进口。因而这些非离子型造影剂价格昂贵，难以普及使用。我们根据国产离子型X-CT造影剂泛影酸[2]的结构和非离子型X-CT造影剂碘海醇[3]的结构设计合成了一种非离子型X-CT造影剂3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)，-2，4，6-三碘苯甲酰胺。与泛影酸相比，该化合物分子中有5个羟基，增加了水溶性，且将一般造影剂中的苯环1位的羧基改成酰胺等，使整个分子成为非离子型化合物。与其它非离子型X-CT造影剂相比，成本低、合成路线短、收率高等。合成反应路线见附图。
1 仪器和试剂
, 百拇医药
Yanadimoto熔点仪(日本):Hitachi270-30型红外分光光度计(日本)；意大利1106型元素分析仪;Fx-90Q型核磁共振仪。
苯甲酸(化学纯，上海试剂一厂)；一氯化碘(化学纯，锡山市欧达助剂厂)。2 实验操作
2.1 3，5-二硝基苯甲酸(2)的制备：在浓硫酸(120ml)中加入苯甲酸(24.4g,0.2mol),搅拌下滴加比重为1.54的发烟硝酸(60ml),滴加完毕，升温至80℃,反应60h后，升温至130℃,反应5h。放置候冷，倒入300g碎冰和300ml水中，抽滤分出晶体。用水洗至无硫酸根，用50%乙醇浸洗一次。滤干，烘干得化合物(2)(32g,75%),熔点205～207℃,(文献[4]205～207℃)。
2.2 3，5-二硝基苯甲酸甲酯(3)的制备：在500ml反应烧瓶中加入化合物(2)(63.6,0.3mol),甲醇(240ml),搅拌溶解后加入浓硫酸(10ml),回流24h。冷却，于冰箱内放置12h,过滤，用甲醇重结晶，得化合物(3)(41g,60.5%),熔点107～109℃(文献[4]107～109℃)。
, 百拇医药
2.3 3，5-二硝基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(4)的制备：在500ml反应烧瓶中加入化合物(3)(45.2g,0.2mol)、乙醇胺(13g,0.21mol)和甲醇(200ml)回流搅拌60h。冷却，于冰箱内放置12h,析出固体，用甲醇重结晶，得化合物(4)(43g,84%),熔点142～144℃。元素分析C9H9N3O6，实测值%：C42.54，H3.69，N16.66；计算值%：C42.35，H3.53，N16.47。
2.4 3，5-二氨基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺(5)的制备：在500ml反应烧瓶中加入化合物(4)(17g,0.04mol)和水(340ml),搅拌溶解，加热至65℃,加入盐酸(6ml),分批加入还原铁粉(34g,0.6mol),温度升至80℃,继续搅拌1h。趁热过滤，滤饼用热水(15ml×3)洗涤。合并滤液，调pH至1,冷至15℃，在搅拌下滴加一氯化碘(23g,0.14mol),在20℃反应1h,析出固体，过滤，水洗，用50%乙醇浸泡，过滤，干燥得化合物(5)(34g,88%),熔点:177～179℃。元素分析元素分析C9H10I3N3O2,实测值%:C18.60,H1.74,N7.29;计算值%:C18.87,H1.76,N7.33。IRυ(KBr,cm-1):3290,1062(OH);3410(NH2);2850(CH2);1610,1570(苯环羰基)。
, 百拇医药
2.5 3，5-二乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺(6)的制备：在250ml反应烧瓶中加入化合物(5)(11g,0.019mol)和乙酸酐(80g),搅拌溶解，加入浓硫酸(2ml)。升温至80℃,反应3h。减压蒸除乙酸酐。残留物用100ml甲醇溶解，于搅拌下滴加NaOH(10N)溶液,30℃搅拌24h。蒸干溶剂，水洗至pH值为7,干燥，得化合物(6)(9g,71.5%),熔点:163～165℃。元素分析C13H14I3N3O4,实测值%:C23.49,H2.13,N6.12;计算值%:C23.74,H2.13,N6.39。IRυ℃:(kBr,cm-1):3200,1050(OH)；2990(C-H)；1643，1517(苯环羰基)。
2.6 3，5-双(N-2，3-二羟丙基)乙酰胺基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘苯甲酰胺(7)的制备：将化合物(6)(13.3g,0.02mol)溶于丙二醇(80ml),在搅拌下加入50%甲醇钠溶液(6.5g,0.06mol)和3-氯-1,2-丙二醇(6.6g,0.06mol)。升温至30℃,反应60h,至薄层色谱表明反应完全，展开剂：氯仿-甲醇(7∶3)。减压蒸除丙二醇后，残留物溶于50ml甲醇中，滤除不溶物，加水100ml,用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂除去溶液中的阳离子和阴离子，减压除去溶剂。残留物在乙醚中研磨，得白色固体。干燥得化合物(7)(8.2g,44.7%),熔点(155～165℃)。元素分析C19H26I3N3O8,实测值%:C28.12,H3.25,N5.22;计算值%:C27.74,H3.52,N4.98。IRυ(kBr,cm-1):3210,1040(OH);2950,2900(C-H);1650,1562(苯环羰基)。1HNMR(DMSO。d6)δ(ppm):2.0(6H,s,CH3),3.1～3.7(12H,m,6×CH2),4.6～4.8(2H,m,2×CH),6.7(5H,s,5×OH),9.8～10.2(H,d,1×NH)。
, 百拇医药
参考文献
1 吴恩惠.介绍经肾排泄水溶性碘造影剂.中华放射学杂志，1992，26(2)∶131.
2 中国药典1995年版.二部.1995∶316.
3 罗世能，谢敏浩，等.非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成.中国医药工业杂志，1995，26(10)∶433.
4 Dictionary of Organic Compounds. 5th. ed.New York.Tronto:Chapmanand Hall,1982∶2258.
收稿日期：1997-08-13, 百拇医药