三种口服唑类抗真菌药物的比较
作者：杜 丰
单位：杜 丰 北京市友谊医院
关键词：
中国医院药学杂志981224 常用的口服唑类药物有酮康唑、伊曲康唑和氟康唑三种。前者属咪唑类，后两者属三唑类。这三种药物虽同属广谱抗真菌药，但其应用和性质却互有差别，今介绍如下：
1 抗菌性质
酮康唑可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，而抑制其生长。对皮肤真菌、酵母菌和一些深部真菌有效。伊曲康唑和氟康唑属三唑类，三唑环的结构使两者对人细胞色素P450的亲和力降低，而对真菌细胞色素P450仍保持强亲和力。二者对浅表真菌和深部真菌都有抗菌作用。氟康唑能强力而特异地抑制真菌的甾醇合成，口服或静脉注射时对阴道念珠菌和一些表皮真菌的抗菌作用比酮康唑强10～20倍。伊曲康唑是一种合成的广谱抗真菌药。对念珠菌、发癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌、糠疹癣菌、曲霉菌、酵母菌等有效。
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2 药物吸收
酮康唑的血浆半衰期为8 h，脑脊液中浓度不大于1 μg.ml-1[1]；其吸收与胃液的分泌密切相关，因此不宜与抗酸药、抗胆碱药或H2-阻滞药合用，如必须服上述药物，则在服用本品至少2 h后再用。伊曲康唑口服吸收良好，饭后服用吸收较好。由于脂溶性强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中浓度较高，但由于蛋白结合率很高，所以很少透过脑膜，在支气管分泌物中浓度也较低，其吸收同样与胃液的分泌密切相关。氟康唑在各组织器官中具有良好的渗透力，在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑的浓度约为血药浓度的80%。本品约有80%以原形从尿中排出，血浆半衰期为30 h[2]。氟康唑的吸收不受胃酸缺乏的影响，当缺乏胃酸或其他原因而致伊曲康唑吸收不良时，可用氟康唑治疗。
3 临床应用
三者对皮肤真菌均有效，三者均可治疗由皮肤真菌引起的疾病。酮康唑吸收不良且可产生中等毒性，对一些重要的真菌感染缺乏疗效，虽然它对局部白色念珠菌病、皮肤真菌感染和几种地方性霉菌病尚有效，但酮康唑已在很大程度上为伊曲康唑、氟康唑等三唑类药物所取代。
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3.1 伊曲康唑用于多数霉菌病的治疗，伊曲康唑治疗真菌感染的作用列举如下：
3.1.1 地方性霉菌病[2] 对组织胞浆菌病和芽生菌病，伊曲康唑比酮康唑疗效略高，比两性霉素B则毒性低且易于应用。应用伊曲康唑至少2个月，芽生菌病的有效率为95%，组织胞浆菌病的有效率为85%。通常，治疗至少进行6个月，但对慢性进行性播散性或空洞性肺组织胞浆菌病可能需要治疗1～2年，脑膜感染或危及生命的严重感染应该一开始用两性霉素B治疗。伊曲康唑对一些球孢子菌病的初始治疗的有效率约为50%，与氟康唑的有效率相接近，治疗应延续至少1年。伊曲康唑对淋巴上皮性和深部孢子丝菌病有良好疗效，对淋巴上皮性感染的有效率是90%～100%，对骨关节孢子丝菌病有效率则为70%～80%。所有的抗真菌药对肺孢子丝菌病的有效率均较差，仅30%。两性霉素B或伊曲康唑可试用于肺孢子丝菌病。对缺乏胃酸或其他不宜用伊曲康唑的患者，氟康唑可代替伊曲康唑，用于地方性霉菌病的治疗，但有效率较低。
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3.1.2 机会致病性真菌感染[2] 伊曲康唑对不同型曲菌病的总治愈率为39%，此有效率与两性霉素B相近。作为初始治疗，伊曲康唑最好用于进展缓慢的曲菌病患者，如慢性坏死性肺曲菌病。对中性细胞缺乏或免疫抑制患者的侵袭性曲菌感染，可选用两性霉素B。对暗色孢菌感染，经验证明伊曲康唑是有效的，可考虑做首选用药。
3.2 氟康唑的作用[2] 氟康唑主要用于酵母菌感染，对其他真菌的作用不如伊曲康唑。
氟康唑对艾滋病患者的隐球菌脑膜炎有效，成功率为34%，作为对照的两性霉素B则为40%。临床经验表明，开始用两性霉素B(并用或不并用氟胞嘧啶)然后继以三唑类药物治疗可获较高的有效率。因此，氟康唑用于巩固治疗作用良好，但不可用于脑膜隐球菌病的初始治疗。
氟康唑广泛地用于几种念珠菌病，包括念珠菌性食道炎、念珠菌尿症和念珠菌血症的初始治疗。治疗念珠菌血症，氟康唑和两性霉素B显示相近的有效率。氟康唑(每日400 mg)或两性霉素B(每公斤体重0.5～0.6 mg*d\+-1)都可认为是合宜的一线疗法。
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氟康唑可以系统治疗口腔或阴道念珠菌病，它易于服用，特别对阴道炎，用150 mg1片。对局限性念珠菌感染，在应用系统治疗前使用局部含片或栓剂是较为节俭的。少数不能耐受氟康唑的患者，可用伊曲康唑对隐球菌脑膜炎的巩固和维持治疗，但有效率较低。可能由于伊曲康唑胶囊吸收不良所致。
4 不良反应[3]
酮康唑在近几年引起的严重不良反应的报道，如肝脏损害、阴道出血、出血性胃炎、精神障碍、对内分泌系统的影响、心脏损害等，因此临床已很少口服给药，多用于外用。
氟康唑与大多数抗真菌药相比，该药的不良反应相对较少，一般耐受性良好，但在治疗中尤其是长程或(和)大剂量用药时也可引起一些不可忽视的不良反应。常见不良反应有恶心、头痛、皮疹、腹痛、呕吐、腹泻、肝酶(转氨酶、碱性磷酸酶)升高，故建议临床使用氟康唑应密切监测患者的肝功能，必要时应停药。伊曲康唑的不良反应同氟康唑相似，长期用药也应密切监测。
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5 相互作用[2～4]
氟康唑可使口服磺酰脲类降血糖药和苯妥英血清浓度升高，使口服抗凝药的作用增强，与利福平联用，氟康唑血清浓度下降及半衰期缩短，氢氯噻嗪也可使血清浓度降低。目前对氟康唑是否增加环孢素A的血药浓度尚有争议。
需服用利福平的患者不能用伊曲康唑作治疗。因为利福平可加速三唑类的代谢，使伊曲康唑血清浓度降低为0。
药物相互作用可使同时应用药物的血清浓度升高。如应用华法林或环孢素A的患者服用三唑类药物，应当避免这种联合用药。其血清浓度必须仔细监测，剂量作相应调整，以避免显著的甚至危及生命的毒性反应。可危及生命的致心律失常的药物联合应用，如特非那丁、阿司咪唑或西沙必利与伊曲康唑的同时应用必须避免。
需用H2受体阻滞剂或质子泵阻滞剂的患者不可应用伊曲康唑，因为它们减少三唑类的吸收。同样，胃酸缺乏症患者服用伊曲康唑可能不吸收。在此情况下，氟康唑可为一线治疗药，因它缺乏胃酸仍能良好吸收。
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三唑类药物不可用于孕妇或将要怀孕妇女。曾有记载，氟康唑用于孕妇引起胚胎畸形，伊曲康唑也有此种危险。
参考文献
1 中华人民共和国药典1995年版二部临床用药须知.北京：化学工业出版社，1995：522
2 Carol A.Kauffman.Medical Progress，1998,25(2):37
3 汤光，李大魁，李玉珍等.现代药物学.第1版.北京：中国医药科技出版社，1997：111
4 陈新谦，金有豫等.新编药物学.第14版.北京：人民卫生出版社，1998：107
(1997年12月15日收稿), http://www.100md.com
单位：杜 丰 北京市友谊医院
关键词：
中国医院药学杂志981224 常用的口服唑类药物有酮康唑、伊曲康唑和氟康唑三种。前者属咪唑类，后两者属三唑类。这三种药物虽同属广谱抗真菌药，但其应用和性质却互有差别，今介绍如下：
1 抗菌性质
酮康唑可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，而抑制其生长。对皮肤真菌、酵母菌和一些深部真菌有效。伊曲康唑和氟康唑属三唑类，三唑环的结构使两者对人细胞色素P450的亲和力降低，而对真菌细胞色素P450仍保持强亲和力。二者对浅表真菌和深部真菌都有抗菌作用。氟康唑能强力而特异地抑制真菌的甾醇合成，口服或静脉注射时对阴道念珠菌和一些表皮真菌的抗菌作用比酮康唑强10～20倍。伊曲康唑是一种合成的广谱抗真菌药。对念珠菌、发癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌、糠疹癣菌、曲霉菌、酵母菌等有效。
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2 药物吸收
酮康唑的血浆半衰期为8 h，脑脊液中浓度不大于1 μg.ml-1[1]；其吸收与胃液的分泌密切相关，因此不宜与抗酸药、抗胆碱药或H2-阻滞药合用，如必须服上述药物，则在服用本品至少2 h后再用。伊曲康唑口服吸收良好，饭后服用吸收较好。由于脂溶性强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中浓度较高，但由于蛋白结合率很高，所以很少透过脑膜，在支气管分泌物中浓度也较低，其吸收同样与胃液的分泌密切相关。氟康唑在各组织器官中具有良好的渗透力，在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑的浓度约为血药浓度的80%。本品约有80%以原形从尿中排出，血浆半衰期为30 h[2]。氟康唑的吸收不受胃酸缺乏的影响，当缺乏胃酸或其他原因而致伊曲康唑吸收不良时，可用氟康唑治疗。
3 临床应用
三者对皮肤真菌均有效，三者均可治疗由皮肤真菌引起的疾病。酮康唑吸收不良且可产生中等毒性，对一些重要的真菌感染缺乏疗效，虽然它对局部白色念珠菌病、皮肤真菌感染和几种地方性霉菌病尚有效，但酮康唑已在很大程度上为伊曲康唑、氟康唑等三唑类药物所取代。
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3.1 伊曲康唑用于多数霉菌病的治疗，伊曲康唑治疗真菌感染的作用列举如下：
3.1.1 地方性霉菌病[2] 对组织胞浆菌病和芽生菌病，伊曲康唑比酮康唑疗效略高，比两性霉素B则毒性低且易于应用。应用伊曲康唑至少2个月，芽生菌病的有效率为95%，组织胞浆菌病的有效率为85%。通常，治疗至少进行6个月，但对慢性进行性播散性或空洞性肺组织胞浆菌病可能需要治疗1～2年，脑膜感染或危及生命的严重感染应该一开始用两性霉素B治疗。伊曲康唑对一些球孢子菌病的初始治疗的有效率约为50%，与氟康唑的有效率相接近，治疗应延续至少1年。伊曲康唑对淋巴上皮性和深部孢子丝菌病有良好疗效，对淋巴上皮性感染的有效率是90%～100%，对骨关节孢子丝菌病有效率则为70%～80%。所有的抗真菌药对肺孢子丝菌病的有效率均较差，仅30%。两性霉素B或伊曲康唑可试用于肺孢子丝菌病。对缺乏胃酸或其他不宜用伊曲康唑的患者，氟康唑可代替伊曲康唑，用于地方性霉菌病的治疗，但有效率较低。
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3.1.2 机会致病性真菌感染[2] 伊曲康唑对不同型曲菌病的总治愈率为39%，此有效率与两性霉素B相近。作为初始治疗，伊曲康唑最好用于进展缓慢的曲菌病患者，如慢性坏死性肺曲菌病。对中性细胞缺乏或免疫抑制患者的侵袭性曲菌感染，可选用两性霉素B。对暗色孢菌感染，经验证明伊曲康唑是有效的，可考虑做首选用药。
3.2 氟康唑的作用[2] 氟康唑主要用于酵母菌感染，对其他真菌的作用不如伊曲康唑。
氟康唑对艾滋病患者的隐球菌脑膜炎有效，成功率为34%，作为对照的两性霉素B则为40%。临床经验表明，开始用两性霉素B(并用或不并用氟胞嘧啶)然后继以三唑类药物治疗可获较高的有效率。因此，氟康唑用于巩固治疗作用良好，但不可用于脑膜隐球菌病的初始治疗。
氟康唑广泛地用于几种念珠菌病，包括念珠菌性食道炎、念珠菌尿症和念珠菌血症的初始治疗。治疗念珠菌血症，氟康唑和两性霉素B显示相近的有效率。氟康唑(每日400 mg)或两性霉素B(每公斤体重0.5～0.6 mg*d\+-1)都可认为是合宜的一线疗法。
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氟康唑可以系统治疗口腔或阴道念珠菌病，它易于服用，特别对阴道炎，用150 mg1片。对局限性念珠菌感染，在应用系统治疗前使用局部含片或栓剂是较为节俭的。少数不能耐受氟康唑的患者，可用伊曲康唑对隐球菌脑膜炎的巩固和维持治疗，但有效率较低。可能由于伊曲康唑胶囊吸收不良所致。
4 不良反应[3]
酮康唑在近几年引起的严重不良反应的报道，如肝脏损害、阴道出血、出血性胃炎、精神障碍、对内分泌系统的影响、心脏损害等，因此临床已很少口服给药，多用于外用。
氟康唑与大多数抗真菌药相比，该药的不良反应相对较少，一般耐受性良好，但在治疗中尤其是长程或(和)大剂量用药时也可引起一些不可忽视的不良反应。常见不良反应有恶心、头痛、皮疹、腹痛、呕吐、腹泻、肝酶(转氨酶、碱性磷酸酶)升高，故建议临床使用氟康唑应密切监测患者的肝功能，必要时应停药。伊曲康唑的不良反应同氟康唑相似，长期用药也应密切监测。
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5 相互作用[2～4]
氟康唑可使口服磺酰脲类降血糖药和苯妥英血清浓度升高，使口服抗凝药的作用增强，与利福平联用，氟康唑血清浓度下降及半衰期缩短，氢氯噻嗪也可使血清浓度降低。目前对氟康唑是否增加环孢素A的血药浓度尚有争议。
需服用利福平的患者不能用伊曲康唑作治疗。因为利福平可加速三唑类的代谢，使伊曲康唑血清浓度降低为0。
药物相互作用可使同时应用药物的血清浓度升高。如应用华法林或环孢素A的患者服用三唑类药物，应当避免这种联合用药。其血清浓度必须仔细监测，剂量作相应调整，以避免显著的甚至危及生命的毒性反应。可危及生命的致心律失常的药物联合应用，如特非那丁、阿司咪唑或西沙必利与伊曲康唑的同时应用必须避免。
需用H2受体阻滞剂或质子泵阻滞剂的患者不可应用伊曲康唑，因为它们减少三唑类的吸收。同样，胃酸缺乏症患者服用伊曲康唑可能不吸收。在此情况下，氟康唑可为一线治疗药，因它缺乏胃酸仍能良好吸收。
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三唑类药物不可用于孕妇或将要怀孕妇女。曾有记载，氟康唑用于孕妇引起胚胎畸形，伊曲康唑也有此种危险。
参考文献
1 中华人民共和国药典1995年版二部临床用药须知.北京：化学工业出版社，1995：522
2 Carol A.Kauffman.Medical Progress，1998,25(2):37
3 汤光，李大魁，李玉珍等.现代药物学.第1版.北京：中国医药科技出版社，1997：111
4 陈新谦，金有豫等.新编药物学.第14版.北京：人民卫生出版社，1998：107
(1997年12月15日收稿), http://www.100md.com