盐酸特拉唑嗪胶囊人体生物利用度及药物动力学研究
作者：周永刚 朱秀平 卓海通 董家根 任浩洋 凌树森
单位：凌树森 卓海通 南京军区南京总医院；任浩洋 第二军医大学药学院97届实习生；周永刚 朱秀平 董家根 中国人民解放军第81医院
关键词：盐酸特拉唑嗪；高效液相色谱；药物动力学；生物利用度
中国医院药学杂志981201 摘要 目的:对盐酸特拉唑嗪胶囊的人体内生物利用度进行研究。方法:单剂量口服盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂2 mg。血药浓度采用HPLC测定，数据用3P87计算药动学参数。结果:盐酸特拉唑嗪胶囊剂的药动学参数：Ka为8.2±4.0 h-1，T1/2为8.2±2.5 h，Tmax为0.61±0.11 h，Cmax为43.5±8.5 ng.ml-1，AUC为367.4±34.6 ng.h.ml-1；盐酸特拉唑嗪片剂的药动学参数：Ka为6.4±7.4 h-1，T1/2为7.4±2.1 h，Tmax为0.9±0.4 h，Cmax为43.1±4.8 ng.ml-1，AUC为371.3±44.4 ng.h.ml-1。结论:两种剂型的药物动力学参数之间差异均无显著性(P>0.05)，胶囊剂的相对生物利用度为99.88%。
, 百拇医药
盐酸特拉唑嗪(Terazosin)是一种新型选择性突触后α1-受体阻滞剂，其降血压持续时间较长，用于治疗轻、中度高血压，良性前列腺肥大，已取得良好的疗效。本文对特拉唑嗪胶囊剂和片剂进行药物动力学及生物利用度比较，为临床合理安全用药提供科学依据。
1 仪器和试剂
1.1 仪器 高效液相色谱仪，岛津LC-10A，LC-10AD泵，RF-10AXL萤光检测器，岛津C18 ODS分析柱(150 mm×6 mm)及ODS预桩，CR-7A数据处理仪。
1.2 试剂 乙腈、甲醇为色谱纯，苯、乙酸乙酯为分析纯，戊磺酸钠(天津试剂厂出品)。盐酸特拉唑嗪片每片2 mg(海南绿岛制药有限公司生产)，盐酸特拉唑嗪胶囊每粒2 mg(批号971014，为南京海光应用化学研究所研制)，对照品(盐酸特拉唑嗪含量99.28%，由海南绿岛制药有限公司提供)。
, 百拇医药
2 人血浆中特拉唑嗪浓度测定方法
2.1 样品处理 取血浆500 μl加入1 mol.L-1氢氧化钠液100μl，振荡20 s，加入饱和NaCl水溶液，振荡10 s，再加入苯-乙酸乙酯液(4∶1)，旋涡振荡30s，于3 000 r.min-1离心10 min。取上层有机相在45℃空气流下吹干，残渣用流动相复溶，取20 μl进样，用外标法峰面积定量。
2.2 色谱条件 流动相：甲醇∶乙腈∶0.05 mol.L-1戊磺酸钠的0.01 mol.L-1醋酸溶液(19∶19∶62 v/v)，流速为1.2 ml.min-1，荧光激发波长为250 nm，荧光发射波长为370 nm，柱温为30℃，最低检测限≤1 ng.ml-1。盐酸特拉唑嗪保留时间tR为5.61 min，色谱图见图1。
, 百拇医药
图1 盐酸特拉唑嗪色谱图
a.空白血浆 b.含盐酸特拉唑嗪标准血浆 c.受试者服药36 h后血浆
2.3 线性关系及标准曲线 精密吸取浓度为322.6 ng.ml-1的盐酸特拉唑嗪标准液适量，分别配制成相当于血浆中1.008，2.52，5.04，10.08，20.16，40.32，80.65，161.3 ng.ml-1的浓度，用流动相定溶，取20μl进样。以盐酸特拉唑嗪浓度(C)为横坐标，峰面积(A)为纵坐标进行线性回归，得方程为C=0.113A±0.007411，r=0.999。表明浓度在1.008～161.3 ng.ml-1的范围内线性关系良好。
2.4 回收率试验 用空白血浆配制成盐酸特拉唑嗪浓度为2.52，10.08，40.32 ng.ml-1的血样标准品各5管，按样品处理方法进行处理，峰面积法定量测定浓度，结果见表1。
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表1 盐酸特拉唑嗪回收试验(±s，n=5) 加入量/ng.ml-1
实测值/ng.ml-1
平均回收率/%
2.52
2.52±0.11
99.8±4.4
10.08
10.75±0.34
106.6±3.4
40.32
, 百拇医药
42.7±2.5
105.8±6.2
2.5 精密度试验 测定方法同回收率试验，每天测2.52，10.08，40.32 ng.ml-13种不同浓度，连续测5d，日内、日间误差，结果见表2。表2 盐酸特拉唑嗪精密度试验(n=5) 加入量
ng.ml-1
日 内
日 间
实测值
ng.ml-1
RSD
, 百拇医药
%
实测值
ng.ml-1
RSD
%
2.52
2.52±0.11
4.5
2.52±0.11
8.1
10.08
10.75±0.34
, 百拇医药
3.2
10.3±0.7
6.8
40.32
42.7±2.5
5.9
43.0±3.8
8.7
3 两种制剂的生物利用度比较
3.1 实验对象 9名肝、肾功能及心电图正常的健康志愿者，平均年龄24.6±2.3岁(22～29岁)，平均体重62.7±7.4 kg(54～82 kg)，随机分成两组。试验前停用一切药品，受试期间禁忌烟酒，志愿者交叉服用两个厂家生产的盐酸特拉唑嗪制剂，两次服药间隔1周。
, 百拇医药
3.2 方法 每组受试者禁食12 h后，于上午8时交叉单次口服盐酸特拉唑嗪片2 mg，或同等剂量的胶囊2 mg，200 ml温开水送服，服药后3 h进统一食谱的营养餐，两次试验一致。于服药后0.25，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，12，24和36 h取静脉血3 ml，肝素抗凝，于3 000 r.min-1离心后吸取血浆置-40℃低温保存至测定。
3.3 数据处理 将每名受试者口服两种制剂的血药浓度-时间数据分别用3P87药动学程序在计算机上进行自动模型判别及参数计算，以理论血药浓度值与实验测定值的相关系数最大和AIC最小作为判断标准，两种制剂的药动学参数比较用NDST程序统计。
3.4 结果 9名受试者服用两种不同制剂后的血药浓度结果见表3。药-时曲线符合二室开放模型，药动学参数见表4。两种剂型的药物代谢动力学参数相似，在统计学上差异无显著性(P>0.05)，胶囊剂的相对生物利用度为99.88%。
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表3 口服2 mg盐酸特拉唑嗪制剂后平均血药浓度
(±s，ng.ml-1) 时间
h
胶囊剂
片 剂
时间
h
胶囊剂
片 剂
0.25
14.1±13.6
14.2±5.7
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4.0
23.5±1.8
25.1±2.6
0.5
34.2±16.5
36.2±7.2
6.0
19.9±2.2
20.3±2.8
1.0
32.2±11.2
39.9±4.9
, 百拇医药
8.0
15.4±2.3
17.7±2.6
1.5
33.6±4.2
36.4±4.4
12
9.4±1.1
7.6±2.7
2.0
31.6±5.1
34.7±6.1
, http://www.100md.com
24
3.1±1.2
3.1±0.6
3.0
28.4±4.0
29.3±3.8
36
1.7±0.6
1.6±0.4
表4 口服2 mg盐酸特拉唑嗪制剂的药动学参数 参 数
胶囊剂
片 剂
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P值
α/h-1
0.9±0.8
0.7±0.7
>0.05
β/h-1
0.091±0.024
0.098±0.018
>0.05
Ka/h-1
8.2±4.0
, http://www.100md.com
6.4±7.4
>0.05
V/L
41.6±12.3
34.8±7.4
>0.05
T1/2β/h
8.2±2.5
7.4±2.1
>0.05
Tmax/h
0.61±0.12
, http://www.100md.com
0.9±0.4
>0.05
Cmax/ng.ml-1
43.5±8.5
43.1±4.8
>0.05
AUC/ng.h.ml-1
367.4±34.6
371.3±44.4
>0.05
, 百拇医药
4 讨论
4.1 在所建立的色谱条件下，盐酸特拉唑嗪能与血清中杂质很好分离，其回收率高，精密度好，能符合试验要求。
4.2 盐酸特拉唑嗪胶囊剂与片剂的药动学参数相似，且与大多数文献报道[1～3]相符。胶囊剂达峰时间为0.61±0.12 h，最大峰浓度43.5±8.5 ng.ml-1，半衰期为8.2±2.5 h，相对生物利用度为99.88%，表明盐酸特拉唑嗪胶囊进入体内能迅速吸收，达到有效浓度。
4.3 本实验虽加大了剂量，但药动学参数与国外文献报道[4]基本一致。在试验过程中，除1例因其它原因退出实验外其余受试者均无副作用出现。
参考文献
1 Patterson SE.Terazosin Kinetics after oral and intravenous dose.Clin Pharmacol Ther,1985,38:423
, http://www.100md.com
2 Patterson SE.Rapid and sensitive analysis of terazosin in plasma,peritoned dialysis solution,and urine HPLC with fluorescence detection.J Chromatography,1984,311:206
3 BHAMRA PK.HPLC measurement of prazosin and terazosin in biological fluids.J Chromatography,1986,380:216
4 陈秋潮.长效α1受体阻滞剂—特拉唑嗪.新药与临床，1991，10：10
(1998年1月14日收稿), 百拇医药
单位：凌树森 卓海通 南京军区南京总医院；任浩洋 第二军医大学药学院97届实习生；周永刚 朱秀平 董家根 中国人民解放军第81医院
关键词：盐酸特拉唑嗪；高效液相色谱；药物动力学；生物利用度
中国医院药学杂志981201 摘要 目的:对盐酸特拉唑嗪胶囊的人体内生物利用度进行研究。方法:单剂量口服盐酸特拉唑嗪胶囊和片剂2 mg。血药浓度采用HPLC测定，数据用3P87计算药动学参数。结果:盐酸特拉唑嗪胶囊剂的药动学参数：Ka为8.2±4.0 h-1，T1/2为8.2±2.5 h，Tmax为0.61±0.11 h，Cmax为43.5±8.5 ng.ml-1，AUC为367.4±34.6 ng.h.ml-1；盐酸特拉唑嗪片剂的药动学参数：Ka为6.4±7.4 h-1，T1/2为7.4±2.1 h，Tmax为0.9±0.4 h，Cmax为43.1±4.8 ng.ml-1，AUC为371.3±44.4 ng.h.ml-1。结论:两种剂型的药物动力学参数之间差异均无显著性(P>0.05)，胶囊剂的相对生物利用度为99.88%。
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盐酸特拉唑嗪(Terazosin)是一种新型选择性突触后α1-受体阻滞剂，其降血压持续时间较长，用于治疗轻、中度高血压，良性前列腺肥大，已取得良好的疗效。本文对特拉唑嗪胶囊剂和片剂进行药物动力学及生物利用度比较，为临床合理安全用药提供科学依据。
1 仪器和试剂
1.1 仪器 高效液相色谱仪，岛津LC-10A，LC-10AD泵，RF-10AXL萤光检测器，岛津C18 ODS分析柱(150 mm×6 mm)及ODS预桩，CR-7A数据处理仪。
1.2 试剂 乙腈、甲醇为色谱纯，苯、乙酸乙酯为分析纯，戊磺酸钠(天津试剂厂出品)。盐酸特拉唑嗪片每片2 mg(海南绿岛制药有限公司生产)，盐酸特拉唑嗪胶囊每粒2 mg(批号971014，为南京海光应用化学研究所研制)，对照品(盐酸特拉唑嗪含量99.28%，由海南绿岛制药有限公司提供)。
, 百拇医药
2 人血浆中特拉唑嗪浓度测定方法
2.1 样品处理 取血浆500 μl加入1 mol.L-1氢氧化钠液100μl，振荡20 s，加入饱和NaCl水溶液，振荡10 s，再加入苯-乙酸乙酯液(4∶1)，旋涡振荡30s，于3 000 r.min-1离心10 min。取上层有机相在45℃空气流下吹干，残渣用流动相复溶，取20 μl进样，用外标法峰面积定量。
2.2 色谱条件 流动相：甲醇∶乙腈∶0.05 mol.L-1戊磺酸钠的0.01 mol.L-1醋酸溶液(19∶19∶62 v/v)，流速为1.2 ml.min-1，荧光激发波长为250 nm，荧光发射波长为370 nm，柱温为30℃，最低检测限≤1 ng.ml-1。盐酸特拉唑嗪保留时间tR为5.61 min，色谱图见图1。
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图1 盐酸特拉唑嗪色谱图
a.空白血浆 b.含盐酸特拉唑嗪标准血浆 c.受试者服药36 h后血浆
2.3 线性关系及标准曲线 精密吸取浓度为322.6 ng.ml-1的盐酸特拉唑嗪标准液适量，分别配制成相当于血浆中1.008，2.52，5.04，10.08，20.16，40.32，80.65，161.3 ng.ml-1的浓度，用流动相定溶，取20μl进样。以盐酸特拉唑嗪浓度(C)为横坐标，峰面积(A)为纵坐标进行线性回归，得方程为C=0.113A±0.007411，r=0.999。表明浓度在1.008～161.3 ng.ml-1的范围内线性关系良好。
2.4 回收率试验 用空白血浆配制成盐酸特拉唑嗪浓度为2.52，10.08，40.32 ng.ml-1的血样标准品各5管，按样品处理方法进行处理，峰面积法定量测定浓度，结果见表1。
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表1 盐酸特拉唑嗪回收试验(±s，n=5) 加入量/ng.ml-1
实测值/ng.ml-1
平均回收率/%
2.52
2.52±0.11
99.8±4.4
10.08
10.75±0.34
106.6±3.4
40.32
, 百拇医药
42.7±2.5
105.8±6.2
2.5 精密度试验 测定方法同回收率试验，每天测2.52，10.08，40.32 ng.ml-13种不同浓度，连续测5d，日内、日间误差，结果见表2。表2 盐酸特拉唑嗪精密度试验(n=5) 加入量
ng.ml-1
日 内
日 间
实测值
ng.ml-1
RSD
, 百拇医药
%
实测值
ng.ml-1
RSD
%
2.52
2.52±0.11
4.5
2.52±0.11
8.1
10.08
10.75±0.34
, 百拇医药
3.2
10.3±0.7
6.8
40.32
42.7±2.5
5.9
43.0±3.8
8.7
3 两种制剂的生物利用度比较
3.1 实验对象 9名肝、肾功能及心电图正常的健康志愿者，平均年龄24.6±2.3岁(22～29岁)，平均体重62.7±7.4 kg(54～82 kg)，随机分成两组。试验前停用一切药品，受试期间禁忌烟酒，志愿者交叉服用两个厂家生产的盐酸特拉唑嗪制剂，两次服药间隔1周。
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3.2 方法 每组受试者禁食12 h后，于上午8时交叉单次口服盐酸特拉唑嗪片2 mg，或同等剂量的胶囊2 mg，200 ml温开水送服，服药后3 h进统一食谱的营养餐，两次试验一致。于服药后0.25，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，12，24和36 h取静脉血3 ml，肝素抗凝，于3 000 r.min-1离心后吸取血浆置-40℃低温保存至测定。
3.3 数据处理 将每名受试者口服两种制剂的血药浓度-时间数据分别用3P87药动学程序在计算机上进行自动模型判别及参数计算，以理论血药浓度值与实验测定值的相关系数最大和AIC最小作为判断标准，两种制剂的药动学参数比较用NDST程序统计。
3.4 结果 9名受试者服用两种不同制剂后的血药浓度结果见表3。药-时曲线符合二室开放模型，药动学参数见表4。两种剂型的药物代谢动力学参数相似，在统计学上差异无显著性(P>0.05)，胶囊剂的相对生物利用度为99.88%。
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表3 口服2 mg盐酸特拉唑嗪制剂后平均血药浓度
(±s，ng.ml-1) 时间
h
胶囊剂
片 剂
时间
h
胶囊剂
片 剂
0.25
14.1±13.6
14.2±5.7
, http://www.100md.com
4.0
23.5±1.8
25.1±2.6
0.5
34.2±16.5
36.2±7.2
6.0
19.9±2.2
20.3±2.8
1.0
32.2±11.2
39.9±4.9
, 百拇医药
8.0
15.4±2.3
17.7±2.6
1.5
33.6±4.2
36.4±4.4
12
9.4±1.1
7.6±2.7
2.0
31.6±5.1
34.7±6.1
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3.1±1.2
3.1±0.6
3.0
28.4±4.0
29.3±3.8
36
1.7±0.6
1.6±0.4
表4 口服2 mg盐酸特拉唑嗪制剂的药动学参数 参 数
胶囊剂
片 剂
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P值
α/h-1
0.9±0.8
0.7±0.7
>0.05
β/h-1
0.091±0.024
0.098±0.018
>0.05
Ka/h-1
8.2±4.0
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6.4±7.4
>0.05
V/L
41.6±12.3
34.8±7.4
>0.05
T1/2β/h
8.2±2.5
7.4±2.1
>0.05
Tmax/h
0.61±0.12
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0.9±0.4
>0.05
Cmax/ng.ml-1
43.5±8.5
43.1±4.8
>0.05
AUC/ng.h.ml-1
367.4±34.6
371.3±44.4
>0.05
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4 讨论
4.1 在所建立的色谱条件下，盐酸特拉唑嗪能与血清中杂质很好分离，其回收率高，精密度好，能符合试验要求。
4.2 盐酸特拉唑嗪胶囊剂与片剂的药动学参数相似，且与大多数文献报道[1～3]相符。胶囊剂达峰时间为0.61±0.12 h，最大峰浓度43.5±8.5 ng.ml-1，半衰期为8.2±2.5 h，相对生物利用度为99.88%，表明盐酸特拉唑嗪胶囊进入体内能迅速吸收，达到有效浓度。
4.3 本实验虽加大了剂量，但药动学参数与国外文献报道[4]基本一致。在试验过程中，除1例因其它原因退出实验外其余受试者均无副作用出现。
参考文献
1 Patterson SE.Terazosin Kinetics after oral and intravenous dose.Clin Pharmacol Ther,1985,38:423
, http://www.100md.com
2 Patterson SE.Rapid and sensitive analysis of terazosin in plasma,peritoned dialysis solution,and urine HPLC with fluorescence detection.J Chromatography,1984,311:206
3 BHAMRA PK.HPLC measurement of prazosin and terazosin in biological fluids.J Chromatography,1986,380:216
4 陈秋潮.长效α1受体阻滞剂—特拉唑嗪.新药与临床，1991，10：10
(1998年1月14日收稿), 百拇医药