缬昔洛韦的合成
作者：赵吉鑫 石东方 梅之南 曹意斌
单位：赵吉鑫 曹意斌 黄石 435000 湖北黄石市长征制药厂；石东方 黄石 湖北黄石卫校药剂科；梅之南 武汉 430060 湖北医科大学附一院药学部
关键词：缬昔洛韦；阿昔洛韦；合成
中国现代应用药学990113摘要 目的：对缬昔洛韦的合成进行了研究。方法：以阿昔洛韦和N-苄氧羰基-L-缬氨酸为原料，经酰化、催化氢解反应得到了新型抗疱疹病毒药物缬昔洛韦。结果：本品的元素分析、红外、质谱及核磁共振图谱数据与文献报道一致，总收率为45.2%。结论：采用此法合成缬昔洛韦是可行的，适合于工业生产。
The synthesis of valaciclovir
Zhao Jixing(Zhao JX),Shi Dongfang(Shi DF),Mei Zhinan(Mei ZN),et al(Huangshi Changzheng Pharmaceutical Factory,Huangshi 435000)
, http://www.100md.com
ABSTRACT OBJECTIVE：The synthesis of valaciclovir was studied in this article.METHODS:This compound was synthesized via acylation and hydrogenization using aciclovir and CBZ-L-valine as meterial.RESULTS:The element analysis,IR,MS and 1 HNMR of synthetic product were comformable to the literature,the total yield was 45.2%.CONCLUSION:This synthetic method was available and suitable for industrial manufacture.
KEY WORDS valaciclovir,aciclovir,synthesis
, 百拇医药
缬昔洛韦(Valaciclovir,Ⅰ)[1，2]化学名为2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-缬氨酸盐酸盐，是葛兰素威康公司继阿昔洛韦(Aciclovir)之后研制生产的新型抗疱疹病毒药，它是阿昔洛韦的前药，而经过代谢后生成的阿昔洛韦比直接口服阿昔洛韦的生物利用度要高3～5倍。它还能提高病人的顺从性，减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛(ZAP)更明显等优点，现已成功地取代阿昔洛韦作为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药。
通过比较，我们选择了以阿昔洛韦(Ⅱ)和N-苄氧羰基-L-缬氨酸(Ⅲ)为原料[3，4]，经过酰化、催化氢解两步反应的合成路线来制备缬昔洛韦。其中N-苄氧羰基-L-缬氨酸由自己合成，其合成路线如下。
实验部分
熔点系用自制的熔点测定仪测定，温度计未经校正；红外光谱仪为PEKIN-EIMER983型，KBr压片；核磁共振仪为AcF-300M BRUKER,TMS为内标；质谱仪为NICOLET-FTMS 2000型；元素分析仪为CARLO-ERBH-1106型。
, http://www.100md.com
1 2-[(2-氨基-1,6一二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸(Ⅳ)
阿昔洛韦(Ⅱ)2.0g溶解在150ml DMF中，加热到60℃，然后依次加入3.0gⅢ，4-二甲胺基吡啶(DMAP)154mg,DCC 3.0g,保温30min后放冷至室温搅拌过夜，第二天再加入同样量的Ⅲ、DMAP、DCC于室温搅拌2d，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩后得黄色油状物，上柱(洗脱液CH2Cl2-CH3OH=10∶1)得白色固体3.0g(73.7%)，mp 155～157℃。
2 缬昔洛韦(Ⅰ)
将3.73g的(Ⅳ),5%Pd-C 377mg,甲醇100ml,THF100ml和0.5mol/L的盐酸溶液18ml，置高压釜中，于3.4atm条件下进行催化氢解24h，过滤、浓缩，残渣用50%乙醇进行重结晶，得白色粉末状固体1.8g(61.3%)。mp 150～152 ℃,元素分析：C13H20N6O4*HCl。理论：C41.22，H6.12，N22.19。实测：C41.09，H6.10，N22.12,IR(KBr,cm-1)1750，1670，1600，1500，1HNMR(DMSO-d6)δ0.82(d,6H)、1.82(m,1H)、3.70(t,2H),3.87(br,1H)、4.20(m,2H)、5.32(s,2H)、6.70(br,2H)、7.97(s,1H)、8.46(br,3H)、10.87(s,1H)，MS：325(m+1)。
, 百拇医药
3 N-苄氧羰基-L-缬氨酸(Ⅲ)
将23.4g(0.20mol) L-缬氨酸(V)溶解在50ml，4mol/L的NaOH溶液中，搅拌，温度控制在0℃左右，然后缓缓滴加42.8ml氯甲酸苄酯与66.5ml、4mol/L NaOH的混合液。滴毕后继续搅拌45min，稀盐酸酸化后醋酸乙酯萃取三次，萃取液用10% Na2CO3溶液洗涤，洗涤液再酸化、萃取、干燥、浓缩后得到的油状物置冰箱中放置过夜，第二天将固体用苯重结晶得白色粉末状固体27.0g(54.0%)，mp 59～62℃。
参考文献
[1] 陈历胜，陈本川.抗病毒新药缬昔洛韦.国外医药合成药、生化药、制剂分册，1997，18(5)∶283.
[2] Perry CM,Faulds D.Valaciclovir,a review of its antiviral activity.Pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy in herpes infections.Drugs，1996,52(5)∶754.
[3] Hans SF，Merlin B，Irvine HP.Synthesis of a biologically active Octapeptide.J Am Chem Soc，1957，19∶5697.
[4] EP 308065,1988(CA.19889：112：1120480).
收稿日期：1998-02-09, 百拇医药
单位：赵吉鑫 曹意斌 黄石 435000 湖北黄石市长征制药厂；石东方 黄石 湖北黄石卫校药剂科；梅之南 武汉 430060 湖北医科大学附一院药学部
关键词：缬昔洛韦；阿昔洛韦；合成
中国现代应用药学990113摘要 目的：对缬昔洛韦的合成进行了研究。方法：以阿昔洛韦和N-苄氧羰基-L-缬氨酸为原料，经酰化、催化氢解反应得到了新型抗疱疹病毒药物缬昔洛韦。结果：本品的元素分析、红外、质谱及核磁共振图谱数据与文献报道一致，总收率为45.2%。结论：采用此法合成缬昔洛韦是可行的，适合于工业生产。
The synthesis of valaciclovir
Zhao Jixing(Zhao JX),Shi Dongfang(Shi DF),Mei Zhinan(Mei ZN),et al(Huangshi Changzheng Pharmaceutical Factory,Huangshi 435000)
, http://www.100md.com
ABSTRACT OBJECTIVE：The synthesis of valaciclovir was studied in this article.METHODS:This compound was synthesized via acylation and hydrogenization using aciclovir and CBZ-L-valine as meterial.RESULTS:The element analysis,IR,MS and 1 HNMR of synthetic product were comformable to the literature,the total yield was 45.2%.CONCLUSION:This synthetic method was available and suitable for industrial manufacture.
KEY WORDS valaciclovir,aciclovir,synthesis
, 百拇医药
缬昔洛韦(Valaciclovir,Ⅰ)[1，2]化学名为2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-缬氨酸盐酸盐，是葛兰素威康公司继阿昔洛韦(Aciclovir)之后研制生产的新型抗疱疹病毒药，它是阿昔洛韦的前药，而经过代谢后生成的阿昔洛韦比直接口服阿昔洛韦的生物利用度要高3～5倍。它还能提高病人的顺从性，减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛(ZAP)更明显等优点，现已成功地取代阿昔洛韦作为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药。
通过比较，我们选择了以阿昔洛韦(Ⅱ)和N-苄氧羰基-L-缬氨酸(Ⅲ)为原料[3，4]，经过酰化、催化氢解两步反应的合成路线来制备缬昔洛韦。其中N-苄氧羰基-L-缬氨酸由自己合成，其合成路线如下。
实验部分
熔点系用自制的熔点测定仪测定，温度计未经校正；红外光谱仪为PEKIN-EIMER983型，KBr压片；核磁共振仪为AcF-300M BRUKER,TMS为内标；质谱仪为NICOLET-FTMS 2000型；元素分析仪为CARLO-ERBH-1106型。
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1 2-[(2-氨基-1,6一二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸(Ⅳ)
阿昔洛韦(Ⅱ)2.0g溶解在150ml DMF中，加热到60℃，然后依次加入3.0gⅢ，4-二甲胺基吡啶(DMAP)154mg,DCC 3.0g,保温30min后放冷至室温搅拌过夜，第二天再加入同样量的Ⅲ、DMAP、DCC于室温搅拌2d，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩后得黄色油状物，上柱(洗脱液CH2Cl2-CH3OH=10∶1)得白色固体3.0g(73.7%)，mp 155～157℃。
2 缬昔洛韦(Ⅰ)
将3.73g的(Ⅳ),5%Pd-C 377mg,甲醇100ml,THF100ml和0.5mol/L的盐酸溶液18ml，置高压釜中，于3.4atm条件下进行催化氢解24h，过滤、浓缩，残渣用50%乙醇进行重结晶，得白色粉末状固体1.8g(61.3%)。mp 150～152 ℃,元素分析：C13H20N6O4*HCl。理论：C41.22，H6.12，N22.19。实测：C41.09，H6.10，N22.12,IR(KBr,cm-1)1750，1670，1600，1500，1HNMR(DMSO-d6)δ0.82(d,6H)、1.82(m,1H)、3.70(t,2H),3.87(br,1H)、4.20(m,2H)、5.32(s,2H)、6.70(br,2H)、7.97(s,1H)、8.46(br,3H)、10.87(s,1H)，MS：325(m+1)。
, 百拇医药
3 N-苄氧羰基-L-缬氨酸(Ⅲ)
将23.4g(0.20mol) L-缬氨酸(V)溶解在50ml，4mol/L的NaOH溶液中，搅拌，温度控制在0℃左右，然后缓缓滴加42.8ml氯甲酸苄酯与66.5ml、4mol/L NaOH的混合液。滴毕后继续搅拌45min，稀盐酸酸化后醋酸乙酯萃取三次，萃取液用10% Na2CO3溶液洗涤，洗涤液再酸化、萃取、干燥、浓缩后得到的油状物置冰箱中放置过夜，第二天将固体用苯重结晶得白色粉末状固体27.0g(54.0%)，mp 59～62℃。
参考文献
[1] 陈历胜，陈本川.抗病毒新药缬昔洛韦.国外医药合成药、生化药、制剂分册，1997，18(5)∶283.
[2] Perry CM,Faulds D.Valaciclovir,a review of its antiviral activity.Pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy in herpes infections.Drugs，1996,52(5)∶754.
[3] Hans SF，Merlin B，Irvine HP.Synthesis of a biologically active Octapeptide.J Am Chem Soc，1957，19∶5697.
[4] EP 308065,1988(CA.19889：112：1120480).
收稿日期：1998-02-09, 百拇医药