环孢素A的毒性及其防护
作者：安儒峰 王立兰
单位：泰安 271000 泰山医学院附属医院
关键词：环孢素A；毒性反应；防护
中国现代应用药学990102摘要 目的：介绍环孢素A的肾毒性、肝毒性及其防护的研究进展。方法：根据有关资料，总结药物防护环孢素A肾毒性、肝毒性的作用及其机制。结果：钙拮抗剂、人参总皂甙、去铁敏、冬虫夏草、米索前列醇、鱼油、1，6-二磷酸果糖等可显著对抗环孢素A肾毒性；山莨菪碱可显著对抗环孢素A肝毒性。结论：药物防护环孢素A肾毒性、肝毒性作用肯定，临床意义重大，有待深入研究。
The toxicity of cyclosporine A and its protection
An Rufeng(An RF),Wang Lilan(Wang LL)(Department of Pharmacy,The Affiliated Hospital of Taishan Medical College,Taian 271000)
, http://www.100md.com
ABSTRACT OBJECTIVE：To introduce cyclosporine A-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity and advances of their protection.METHODS:According to reference,protective effects of drugs and its mechanisums on cyclosporine A-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity are concluded.RESULTS:Calcium antagonist,total saponins of panax ginseng,deferoxamine,cordyceps sinensis,misoprostol,fish oil,OKY-046,fructose-1,6-diphosphate etc,can resist obviously cyclosporine A-induced nephrotoxicity;anisodamine can resist obviously cyclosporine A-induced hepatotoxicity.CONCLUSION:The protective effects of drugs on cyclosporine A-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity are positive,and there is great clinical significance but further studies seem to be needed.
, 百拇医药
KEY WORDS cyclosporine A,toxicity,protection
免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporine A,CsA)是具有亲脂性的环状多肽化合物，该药能通过竞争性的与细胞浆内的环孢亲和素(Cyclophilin)结合蛋白结合，从而发挥T淋巴细胞的抑制效应。CsA的临床应用使器官移植取得了划时代进展，并在治疗某些自身免疫性疾病方面显示出一定疗效。但CsA的严重不良反应如肾毒性、肝毒性限制了该药的广泛应用。本文就CsA毒性及其防护方面综述如下。
1 CsA的不良反应[1～3]
1.1 肾毒性：发生率为30%～74%。病理生理主要表现为肾血管阻力增加，肾血流量及肾小球滤过率降低。血肌酐、尿素氮升高，血清和肾皮质丙二醛(MDA)升高等。其发病机理认为前列腺素代谢失衡，肾素-血管紧张素系统激活，内皮素(ET)生成过多，一氧化氮(NO)量不足，反应性氧代谢产物(ROM)增加和肾脏抗氧化能力下降等因素不同程度的介导了CsA的肾毒性。
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1.2 肝毒性：发生率国外报道20%～40%，国内为10%～50%。肝毒性的发生与肝细胞内自由基的生成，钙离子的增加及脂溶性胆盐蓄积有关。CsA主要在肝脏经P450ⅢA酶系统代谢，目前发现其代谢产物多达30种，且部分仍有活性。CsA肝毒性与血药浓度呈正相关，且有明显的时相效应。
1.3 神经毒性：常见的有头痛、耳鸣、精神错乱及运动障碍，诱发癫痫发作等。
1.4 其他不良反应：CsA可引起多毛症，牙龈增生，可逆性肌损害，高尿酸血症和痛风，高钾血症等。另外还可诱发高血压，诱发淋巴瘤等。
2 CsA毒性的防护
CsA肾毒性一方面影响移植肾的功能恢复，另一方面会限制进一步的免疫治疗，肝毒性的发生可直接导致CsA代谢紊乱，引起血浓度升高而加重CsA的毒性反应，故对CsA毒性的防护是免疫治疗中的关键。
, 百拇医药
2.1 肾毒性的防护：研究表明钙拮抗剂是一种较理想的CsA肾毒性防护药物。包括二氢吡啶类的硝苯地平、伊拉地平、非洛地平；苯烷胺类的维拉帕米和苯硫氮类的地尔硫等。其作用机制是改善CsA引起的肾血流动力学紊乱，另外还可抑制肾脏内皮素的合成，而内皮素通过收缩入球小动脉介导了CsA肾中毒。钙拮抗剂对CsA引起的急、慢性肾损害均有防护作用，其中以不影响CsA浓度的二氢吡啶类较好[4，5]
陈文等[6]研究指出，反应性氧代谢产物(ROM)清除剂人参总皂甙或去铁敏能显著抑制CsA引起的大鼠血肌酐、血清和肾皮质丙二醛(MDA)升高，可防止CsA所致急性肾损害。Mervaala等报道，食物中的钠、镁水平与CsA诱发的肾毒性和高血压有关。在自发性高血压大鼠经CsA治疗期间，高钠饮食(Na 2.6%)较低钠饮食(Na 0.3%,Mg 0.2%)更易致肾损害和高血压，而适当地补充镁(Mg 0.6%)可有效地防止CsA所致的肾损害和高血压[7]。
, 百拇医药
传统中药冬虫夏草对CsA急性肾毒性有明显保护作用[8]。这种作用可能是通过改善肾血流动力学，保护肾小管离子转运功能，改善细胞内线粒体呼吸功能来实现的。虫草的这种作用较常用的保护性药物维拉帕米更具优越性。
CsA肾毒性与前列腺素代谢异常有关已被肯定。动物实验也证明前列腺素类同物能显著扭转CsA引起的急性肾功能不全。卢凤阳[9]指出，肾移植后CsA与前列腺素E1类同物米索前列醇联合应用不仅有协同的免疫抑制作用，从而减少CsA的用量，并能显著对抗CsA肾毒性，降低排斥反应发生率。
鱼油中的活性成份是n-3多价不饱和脂肪酸，其中以二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为主。鱼油可与花生四烯酸竞争环氧合酶和脂氧合酶，从而抑制花生四烯酸代谢，减少对肾脏血管有收缩作用的TXA2和LTB4的合成量。鱼油的上述作用能有效地改善CsA急慢性肾损害，有利于移植肾功能的恢复并可降低排斥反应发生率，提高移植肾的存活率[10]。Papanikolaou等认为CsA致大鼠肾损害时尿液中6-酮-前列腺素F1a与血栓素B2的比值(6KPGF1a/TXB2)以及前列腺素E2与TXB2的比值(PGE2/TXB2)均有所减小，并以此为据证实了血栓素A2合成酶抑制剂OKY-046对CsA肾损害有良好的防护作用[5]。另有报告显示一些氨基酸特别是甘氨酸、丙氨酸对CsA所致的肾损伤有一定的保护作用，这种作用与给予氨基酸的时机和剂量有关[11]。有资料显示1，6-二磷酸果糖(FDP)对缺血性肾损害有保护作用，Cardoso等在动物实验中证实FDP对CsA所致的肾损害也保护作用[12]。
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2.2 肝毒性的防护：对肝毒性常规处理方法是给予保肝护肝药如肝泰乐、联苯双酯等，一般可降转氨酶为正常，但当肝损害严重时，应及时调整CsA给药量直至停药，以免加重其肝损害。为开辟肝毒性防治新途径，王祥慧等[13]对肾移植受者CsA肝毒性病例采用盐酸山莨菪碱20～45mg+5%GS静滴治疗，结果52例病例治愈38例(78.1%)，好转6例(11.5%)，无效8例(15.8%)。结果明显好于肝泰乐对照组(P<0.01)。其药理作用认为山莨菪碱与CsA一样作用于生物膜，通过疏通微循环和保护细胞功能来对抗CsA肝毒性，使胆汁瘀积减少，转氨酶、胆红素水平下降甚至恢复正常。
CsA的药物相互作用具有重要的临床意义，有些药物可诱导P450ⅢA酶活性影响CsA的代谢而增强其毒性。如酮康唑、氟康唑、红霉素、维拉帕米、硫氮(艹)/(卓)酮等；本身具有肾毒性的氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、顺铂等也可增强其肾毒性。随着对甘露醇肾毒性的深入研究，Visweswaran发现CsA与甘露醇伍用可加重实验动物的肾损害，故两药伍用更应重视肾毒性的发生[14]。另外由于CsA的安全范围窄，毒性反应重，故治疗药物监测是必须的。包括血药浓度监测、免疫抑制指标监测、毒性指标监测等。总之以监测结果为依据，及时区分排斥反应与肾中毒、及时发现肝毒性，并科学地调整CsA给药剂量，使给药个体化、合理化、安全化可降低CsA毒性反应的发生率；而某些药物可有效地防治CsA引起的肾毒性、肝毒性。
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参考文献
[1] 王者芬，姜俊勇.环孢素的不良反应.中国医院药学杂志，1993，13(7)∶331.
[2] 范力娜.环孢素A对肾移植患者的肝毒性作用.药物流行病学杂志，1996，5(3)∶150.
[3] 傅晓辉，李光辉.环孢菌素A的肝脏毒性作用研究进展.国外医学*药学分册，1997，24(1)∶34.
[4] 万江华，莫华根，方玉华.钙拮抗剂对环孢素A肾毒性的防护作用及其机制.国外医学泌尿系统分册，1996，15(6)∶247.
[5] Papanikolaou N,Darlametsos I,Tsipas G,et al.Effects of OKY-046 and nifedipine in cyclosporine-induced renal dysfunction in rats.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,1996,55(4)∶249.
, http://www.100md.com
[6] 陈文，杜学海，张荣富，等.环孢菌素A肾毒性的发病机制及人参总皂甙的预防作用.中华肾脏病杂志，1995，11(2)∶76.
[7] Mervaala EM,Pere AK,Lindgren L,et al.Effects of dietary sodium and magnesium on cyclosporine A-induced hypertension and nephrotoxicity in spontaneously hypertensive rats.Hypertension,1997,29(3)∶822.
[8] 赵学智，黎磊石.冬虫夏草对环孢素A急性肾毒性保护作用的实验研究.中华肾脏病杂志，1995，11(1)∶23.
[9] 卢凤阳.环孢素A和米索前列醇联合用药预防肾移植病人的急性排斥反应.中国医院药学杂志，1993，13(2)∶63.
, http://www.100md.com
[10] 季曙明.多聚不饱和脂肪酸在肾移植中的临床应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1995，4(4)∶374.
[11] 姜傥，谭敏，娄探奇，等.环孢素致离体肾小管上皮细胞损伤时氨基酸代谢及甘、丙氨酸的保护作用.中华肾脏病杂志，1996，12(6)∶347.
[12] Cardoso LR,Santos OF,Boim MA,et al.Fructose-1,6-diphosphate:potential protection in cyclosporine-induced renal impairment.Nephron,1996,72(1)∶67.
[13] 王祥慧，谢桐，徐琴君.肾移植受者环孢素肝毒性应用山莨菪碱的临床研究.中华泌尿外科杂志，1995，16(3)∶132.
[14] Visweswaran P,Massin EK,Dubose TD Jr.Mannitol-induced acute renal failure.J Am Soc Nephrol,1997,8(6)∶1028.
收稿日期：1997-09-19, http://www.100md.com
单位：泰安 271000 泰山医学院附属医院
关键词：环孢素A；毒性反应；防护
中国现代应用药学990102摘要 目的：介绍环孢素A的肾毒性、肝毒性及其防护的研究进展。方法：根据有关资料，总结药物防护环孢素A肾毒性、肝毒性的作用及其机制。结果：钙拮抗剂、人参总皂甙、去铁敏、冬虫夏草、米索前列醇、鱼油、1，6-二磷酸果糖等可显著对抗环孢素A肾毒性；山莨菪碱可显著对抗环孢素A肝毒性。结论：药物防护环孢素A肾毒性、肝毒性作用肯定，临床意义重大，有待深入研究。
The toxicity of cyclosporine A and its protection
An Rufeng(An RF),Wang Lilan(Wang LL)(Department of Pharmacy,The Affiliated Hospital of Taishan Medical College,Taian 271000)
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ABSTRACT OBJECTIVE：To introduce cyclosporine A-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity and advances of their protection.METHODS:According to reference,protective effects of drugs and its mechanisums on cyclosporine A-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity are concluded.RESULTS:Calcium antagonist,total saponins of panax ginseng,deferoxamine,cordyceps sinensis,misoprostol,fish oil,OKY-046,fructose-1,6-diphosphate etc,can resist obviously cyclosporine A-induced nephrotoxicity;anisodamine can resist obviously cyclosporine A-induced hepatotoxicity.CONCLUSION:The protective effects of drugs on cyclosporine A-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity are positive,and there is great clinical significance but further studies seem to be needed.
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KEY WORDS cyclosporine A,toxicity,protection
免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporine A,CsA)是具有亲脂性的环状多肽化合物，该药能通过竞争性的与细胞浆内的环孢亲和素(Cyclophilin)结合蛋白结合，从而发挥T淋巴细胞的抑制效应。CsA的临床应用使器官移植取得了划时代进展，并在治疗某些自身免疫性疾病方面显示出一定疗效。但CsA的严重不良反应如肾毒性、肝毒性限制了该药的广泛应用。本文就CsA毒性及其防护方面综述如下。
1 CsA的不良反应[1～3]
1.1 肾毒性：发生率为30%～74%。病理生理主要表现为肾血管阻力增加，肾血流量及肾小球滤过率降低。血肌酐、尿素氮升高，血清和肾皮质丙二醛(MDA)升高等。其发病机理认为前列腺素代谢失衡，肾素-血管紧张素系统激活，内皮素(ET)生成过多，一氧化氮(NO)量不足，反应性氧代谢产物(ROM)增加和肾脏抗氧化能力下降等因素不同程度的介导了CsA的肾毒性。
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1.2 肝毒性：发生率国外报道20%～40%，国内为10%～50%。肝毒性的发生与肝细胞内自由基的生成，钙离子的增加及脂溶性胆盐蓄积有关。CsA主要在肝脏经P450ⅢA酶系统代谢，目前发现其代谢产物多达30种，且部分仍有活性。CsA肝毒性与血药浓度呈正相关，且有明显的时相效应。
1.3 神经毒性：常见的有头痛、耳鸣、精神错乱及运动障碍，诱发癫痫发作等。
1.4 其他不良反应：CsA可引起多毛症，牙龈增生，可逆性肌损害，高尿酸血症和痛风，高钾血症等。另外还可诱发高血压，诱发淋巴瘤等。
2 CsA毒性的防护
CsA肾毒性一方面影响移植肾的功能恢复，另一方面会限制进一步的免疫治疗，肝毒性的发生可直接导致CsA代谢紊乱，引起血浓度升高而加重CsA的毒性反应，故对CsA毒性的防护是免疫治疗中的关键。
, 百拇医药
2.1 肾毒性的防护：研究表明钙拮抗剂是一种较理想的CsA肾毒性防护药物。包括二氢吡啶类的硝苯地平、伊拉地平、非洛地平；苯烷胺类的维拉帕米和苯硫氮类的地尔硫等。其作用机制是改善CsA引起的肾血流动力学紊乱，另外还可抑制肾脏内皮素的合成，而内皮素通过收缩入球小动脉介导了CsA肾中毒。钙拮抗剂对CsA引起的急、慢性肾损害均有防护作用，其中以不影响CsA浓度的二氢吡啶类较好[4，5]
陈文等[6]研究指出，反应性氧代谢产物(ROM)清除剂人参总皂甙或去铁敏能显著抑制CsA引起的大鼠血肌酐、血清和肾皮质丙二醛(MDA)升高，可防止CsA所致急性肾损害。Mervaala等报道，食物中的钠、镁水平与CsA诱发的肾毒性和高血压有关。在自发性高血压大鼠经CsA治疗期间，高钠饮食(Na 2.6%)较低钠饮食(Na 0.3%,Mg 0.2%)更易致肾损害和高血压，而适当地补充镁(Mg 0.6%)可有效地防止CsA所致的肾损害和高血压[7]。
, 百拇医药
传统中药冬虫夏草对CsA急性肾毒性有明显保护作用[8]。这种作用可能是通过改善肾血流动力学，保护肾小管离子转运功能，改善细胞内线粒体呼吸功能来实现的。虫草的这种作用较常用的保护性药物维拉帕米更具优越性。
CsA肾毒性与前列腺素代谢异常有关已被肯定。动物实验也证明前列腺素类同物能显著扭转CsA引起的急性肾功能不全。卢凤阳[9]指出，肾移植后CsA与前列腺素E1类同物米索前列醇联合应用不仅有协同的免疫抑制作用，从而减少CsA的用量，并能显著对抗CsA肾毒性，降低排斥反应发生率。
鱼油中的活性成份是n-3多价不饱和脂肪酸，其中以二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为主。鱼油可与花生四烯酸竞争环氧合酶和脂氧合酶，从而抑制花生四烯酸代谢，减少对肾脏血管有收缩作用的TXA2和LTB4的合成量。鱼油的上述作用能有效地改善CsA急慢性肾损害，有利于移植肾功能的恢复并可降低排斥反应发生率，提高移植肾的存活率[10]。Papanikolaou等认为CsA致大鼠肾损害时尿液中6-酮-前列腺素F1a与血栓素B2的比值(6KPGF1a/TXB2)以及前列腺素E2与TXB2的比值(PGE2/TXB2)均有所减小，并以此为据证实了血栓素A2合成酶抑制剂OKY-046对CsA肾损害有良好的防护作用[5]。另有报告显示一些氨基酸特别是甘氨酸、丙氨酸对CsA所致的肾损伤有一定的保护作用，这种作用与给予氨基酸的时机和剂量有关[11]。有资料显示1，6-二磷酸果糖(FDP)对缺血性肾损害有保护作用，Cardoso等在动物实验中证实FDP对CsA所致的肾损害也保护作用[12]。
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2.2 肝毒性的防护：对肝毒性常规处理方法是给予保肝护肝药如肝泰乐、联苯双酯等，一般可降转氨酶为正常，但当肝损害严重时，应及时调整CsA给药量直至停药，以免加重其肝损害。为开辟肝毒性防治新途径，王祥慧等[13]对肾移植受者CsA肝毒性病例采用盐酸山莨菪碱20～45mg+5%GS静滴治疗，结果52例病例治愈38例(78.1%)，好转6例(11.5%)，无效8例(15.8%)。结果明显好于肝泰乐对照组(P<0.01)。其药理作用认为山莨菪碱与CsA一样作用于生物膜，通过疏通微循环和保护细胞功能来对抗CsA肝毒性，使胆汁瘀积减少，转氨酶、胆红素水平下降甚至恢复正常。
CsA的药物相互作用具有重要的临床意义，有些药物可诱导P450ⅢA酶活性影响CsA的代谢而增强其毒性。如酮康唑、氟康唑、红霉素、维拉帕米、硫氮(艹)/(卓)酮等；本身具有肾毒性的氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、顺铂等也可增强其肾毒性。随着对甘露醇肾毒性的深入研究，Visweswaran发现CsA与甘露醇伍用可加重实验动物的肾损害，故两药伍用更应重视肾毒性的发生[14]。另外由于CsA的安全范围窄，毒性反应重，故治疗药物监测是必须的。包括血药浓度监测、免疫抑制指标监测、毒性指标监测等。总之以监测结果为依据，及时区分排斥反应与肾中毒、及时发现肝毒性，并科学地调整CsA给药剂量，使给药个体化、合理化、安全化可降低CsA毒性反应的发生率；而某些药物可有效地防治CsA引起的肾毒性、肝毒性。
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[4] 万江华，莫华根，方玉华.钙拮抗剂对环孢素A肾毒性的防护作用及其机制.国外医学泌尿系统分册，1996，15(6)∶247.
[5] Papanikolaou N,Darlametsos I,Tsipas G,et al.Effects of OKY-046 and nifedipine in cyclosporine-induced renal dysfunction in rats.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,1996,55(4)∶249.
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[6] 陈文，杜学海，张荣富，等.环孢菌素A肾毒性的发病机制及人参总皂甙的预防作用.中华肾脏病杂志，1995，11(2)∶76.
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[8] 赵学智，黎磊石.冬虫夏草对环孢素A急性肾毒性保护作用的实验研究.中华肾脏病杂志，1995，11(1)∶23.
[9] 卢凤阳.环孢素A和米索前列醇联合用药预防肾移植病人的急性排斥反应.中国医院药学杂志，1993，13(2)∶63.
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[10] 季曙明.多聚不饱和脂肪酸在肾移植中的临床应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1995，4(4)∶374.
[11] 姜傥，谭敏，娄探奇，等.环孢素致离体肾小管上皮细胞损伤时氨基酸代谢及甘、丙氨酸的保护作用.中华肾脏病杂志，1996，12(6)∶347.
[12] Cardoso LR,Santos OF,Boim MA,et al.Fructose-1,6-diphosphate:potential protection in cyclosporine-induced renal impairment.Nephron,1996,72(1)∶67.
[13] 王祥慧，谢桐，徐琴君.肾移植受者环孢素肝毒性应用山莨菪碱的临床研究.中华泌尿外科杂志，1995，16(3)∶132.
[14] Visweswaran P,Massin EK,Dubose TD Jr.Mannitol-induced acute renal failure.J Am Soc Nephrol,1997,8(6)∶1028.
收稿日期：1997-09-19, http://www.100md.com