AA和MDS的细胞因子治疗
作者：冯玫
单位：山西省人民医院血液科 太原 030012
关键词：贫血，再生障碍性；骨髓增生异常综合征；重组人红细胞生成素；重组人粒细胞集落刺激因子
山西医科大学学报990124 摘要 目的：探讨重组人红细胞生成素(rhEPO)和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征(MDS-RA)的临床疗效。方法：AA 12 例，MDS-RA 7 例，均采用 rhEPO和rhG-CSF联合治疗。结果：AA患者贫血改善且不需输血者 7 例(58%)；粒细胞增加者 11 例(91%)；血小板增加者 4 例(33%)；MDS-RA患者贫血改善且不需输血者 3 例(42%)；粒细胞增加者 6 例(85%)；血小板增加者 2 例(29%)。结论：应用 rh EPO和 rhG-CSF治疗AA和MDS-RA确实一部分病例可取得一定的疗效，但其作用机制尚有待进一步研究和探讨。
, http://www.100md.com
中图号 R556.5
再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征—难治性贫血(MDS-RA)都是由于造血干细胞缺陷以及造血调控失常导致骨髓造血功能过度抑制或异常病态造血性疾病。其主要临床表现为周围血全血细胞减少导致的贫血、感染、出血等症状，但二者的骨髓表现不同，AA主要表现为造血功能减低或衰竭；而RA则表现为异常病态造血(即无效造血)。二者均为目前发病原因尚未完全清楚的难治性细胞减少性疾病。除骨髓移植治疗外，既往的一般药物治疗效果均不佳，预后差，死亡率高，随着基因重组技术的不断提高，近年来，应用重组人红细胞生成素( rhEPO)和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)等细胞因子联合用药治疗 AA 和 RA 已成为目前主要研究课题之一，并已取得一定的疗效[1]。现将作者在日本研修期间总结的一组病例报告分析如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料 AA患者 12 例，MDS-RA 患者 7 例；其中男性 6 例，女性 13 例；发病年龄在 16～68岁之间，平均年龄为 43 岁；两组患者均表现有全血细胞减少，伴有贫血及皮肤粘膜出血倾向并且每周需输 2～3 次成分血支持治疗，周围血中性粒细胞计数在0.1×109/L以下，血红蛋白在 50 g/L以下，血小板计数在 50×109/L以下。
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1.2 治疗方法 rhG-CSF 5～20 μg/kg.d-1或250～750 μg/d ；每周 3 次，皮下注射；rhEPO 120～720 U/kg.d-1或1.2×104 U/d，每周 3 次，皮下注射。
1.3 有效指标 以血红蛋白浓度增加至 100 g/L以上，血小板计数增至 70×109/L以上，白细胞计数在 4.0×109/L以上，而且不需输血者为有效的判定标准。
2 治疗结果
2.1 疗程 本组病例用药 8 周左右即可见效，但疗效不稳定，治疗观察的疗程为 6～24 个月，平均为 AA 15 个月，RA 18个月。有学者报道，三系统血细胞均得到改善一般需要 8～9个月[2]。
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2.2 疗效 AA患者贫血改善且不需输血者 7 例(58%)；粒细胞增加者 11 例(91%)；血小板增加者 4 例(33%)；MDS-RA 患者贫血改善且不需输血者 3 例(42%)；粒细胞增加者 6 例(85%)；血小板增加者 2 例(29%)。
2.3 副作用 多数病人用药后可以耐受，未见明显毒副作用，个别病人可出现较轻的反应，如：畏寒、发热、骨痛、皮疹、面部潮红、头痛、头胀不适等症状。
3 讨论
EPO是由 165 个氨基酸组成的分子量约 3 万的糖蛋白，其主要在肾脏的近端肾小管邻近细胞产生，其调节受许多因素的影响。由于肾功能障碍而导致的肾性贫血的患者血中EPO浓度是降低的；而在肾功能正常的情况下，一般地，贫血的程度和EPO浓度的上升是呈正相关关系，但相同程度的贫血，EPO的升高情况因该病的不同而有差异，除了肝、肾的代谢、排泄外，由于在红细胞的原始细胞水平上EPO消耗量的不同而有不同的表现[3]。检测AA 和RA 患者的EPO血浓度均高于正常值[4]，由此可见 rhEPO似乎对这些患者无治疗价值，但体外实验发现 MDS和 AA 患者CFU-E和BFU-E 的产率随 rhEPO 剂量增加而增加，为大剂量 rhEPO的治疗提供了理论依据[5]，旨在利用EPO 的药理学效应达到治疗的目的[1]。也有学者认为，EPO治疗 AA 的机制可能是 EPO能促进残存的正常红系造血祖细胞的增生和成熟，诱导异常细胞克隆的分化和成熟，减弱或拮抗某种抑制红系祖细胞(CFU-E)对EPO反应的因子或抑制EPO的因子。所以，应用rhEPO治疗AA 和RA 并不是为了补充血中 EPO 的不足，而是考虑到其造血调控方面的原因[6]，而且，治疗剂量应较大，国内学者认为 3 000 U/kg 可能是比较有效的剂量[7]。至于一部分疗效不佳的患者，可能与 CFU-E 受体数目减少和功能缺陷较严重有关[5，8，9]。
, 百拇医药
G-CSF是由骨髓基质细胞，血管内皮细胞、纤维母细胞和单核巨噬细胞等产生的分子量约 19 kD 的糖蛋白，其具有严格的靶细胞特异性，主要功能为刺激粒系祖细胞定向分化，促进造血干细胞由G0期进入细胞周期，动员成熟粒细胞释放，延长成熟粒细胞的生存时间，增加其活性。应用 rhG-CSF 治疗粒细胞减少或缺乏症及骨髓移植的辅助治疗已得到了肯定的疗效，但用于治疗 AA 和 MDS-RA 的报道国内甚少。国外报道，单用 rhEPO治疗 MDS 有效率仅为 27%，AA 为44%[10]，也有报道 rhEPO治疗 MDS的有效率为 20%～30%[6]，而将 rhEPO和 rhG-CSF联合用药，可使粒、红、巨三系细胞均得到不同程度的恢复，特别是红系统增加明显[11]。目前，二者的相加作用机制尚不十分清楚，但实验证明在EPO和G-CSF共同作用下可增强 CFU-E 的成熟，认为 G-CSF可以增加 EPO 对红系祖细胞的反应性[12] 。同时，临床观察发现，随着症状和体征的改善，血中 EPO 的浓度也逐渐下降[13]。
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总之，目前从国内外报道可见，细胞因子对AA和MDS-RA 有一定的疗效，但其作用机制尚不十分清楚，有待于进一步研究和探讨。
(在此衷心感谢室桥郁生先生的指导帮助)
参考文献
1 别所正美. 红细胞生成素. 日本内科学会杂志， 1996， 85(6)： 839～843
2 Bessho M. Treatment with erythropoietin of the anemia of patients with hematological disease.Jpn J Clin Hematol， 1997， 38(5)： 364～366
3 Bessho M. Cytokine abnormalities of myelodysplatic syndrome. J Clin Sci， 1995， 31(2)： 197～202
, http://www.100md.com
4 Bessho M. Cytokine-therapy for aplastic anemia.Hematol Oncol， 1997， 34(5)： 378～384
5 Aoki I,Higashi K,Homori M,et al.Responsiveness of bone marrow erythropoietic stem cells(CFU-E and B-FU-E)to recombinant human erythropoiethin(rh-EP) in vitro aplastic anemia and myelodysplastic syndrome,Am J Hematol, 1990， 35： 6R
6 Bessho M. Clinical efficacy of erythropoietin. J Therap,1996, 78(8): 2725～2729
, http://www.100md.com 7 马一盖，金敏琦，徐少华，等. 重组人红细胞生成素对骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血的治疗作用. 中华血液学杂志， 1994， 15 (6)： 308～309
8 Bessho M,Jinnai I,Matsuda A ,et al,Improvement of anemia recombinant erythropoietin in patients with myelodaysplastic syndromes and aplastic of anemia rerombinant erythropoietin in patients with myelodaysplastic syndromes and aplastic.Internat J Cell Cloning, 1990， 8： 445
9 Stein S,Abels RI,Krantz SB. Plarmacologic doses of recombinant human erythropoiethin in the treatment of myelodysplastic syndromes. Blood, 1991， 8： 1658
, 百拇医药
10 平岛邦猛，别所正美，青木延雄. rhEPO治疗难治性贫血Ⅲ期临床观察. 药理与治疗， 1994， 22： 3951～3974
11 Bessho M,Jinnai I,Hirashima K.et al.Trilineage recovery by combination therapy with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin in patients with aplastic anemia refractory anemia. Stem Cells， 1994, 12: 604～615
12 Greenberg PL. Use of recombinant human erythropoietin to treat the anemia of myelodysplastic syndromes.Sem Hematol, 1993， 30(6)： 22～24
13 Urabe A.Heamtopoietic factors:serum concentrations and clinical application. Jpn J Clin Hematol， 1997， 38(5)： 360～363
[1998-08-19收稿], http://www.100md.com
单位：山西省人民医院血液科 太原 030012
关键词：贫血，再生障碍性；骨髓增生异常综合征；重组人红细胞生成素；重组人粒细胞集落刺激因子
山西医科大学学报990124 摘要 目的：探讨重组人红细胞生成素(rhEPO)和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征(MDS-RA)的临床疗效。方法：AA 12 例，MDS-RA 7 例，均采用 rhEPO和rhG-CSF联合治疗。结果：AA患者贫血改善且不需输血者 7 例(58%)；粒细胞增加者 11 例(91%)；血小板增加者 4 例(33%)；MDS-RA患者贫血改善且不需输血者 3 例(42%)；粒细胞增加者 6 例(85%)；血小板增加者 2 例(29%)。结论：应用 rh EPO和 rhG-CSF治疗AA和MDS-RA确实一部分病例可取得一定的疗效，但其作用机制尚有待进一步研究和探讨。
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中图号 R556.5
再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征—难治性贫血(MDS-RA)都是由于造血干细胞缺陷以及造血调控失常导致骨髓造血功能过度抑制或异常病态造血性疾病。其主要临床表现为周围血全血细胞减少导致的贫血、感染、出血等症状，但二者的骨髓表现不同，AA主要表现为造血功能减低或衰竭；而RA则表现为异常病态造血(即无效造血)。二者均为目前发病原因尚未完全清楚的难治性细胞减少性疾病。除骨髓移植治疗外，既往的一般药物治疗效果均不佳，预后差，死亡率高，随着基因重组技术的不断提高，近年来，应用重组人红细胞生成素( rhEPO)和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)等细胞因子联合用药治疗 AA 和 RA 已成为目前主要研究课题之一，并已取得一定的疗效[1]。现将作者在日本研修期间总结的一组病例报告分析如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料 AA患者 12 例，MDS-RA 患者 7 例；其中男性 6 例，女性 13 例；发病年龄在 16～68岁之间，平均年龄为 43 岁；两组患者均表现有全血细胞减少，伴有贫血及皮肤粘膜出血倾向并且每周需输 2～3 次成分血支持治疗，周围血中性粒细胞计数在0.1×109/L以下，血红蛋白在 50 g/L以下，血小板计数在 50×109/L以下。
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1.2 治疗方法 rhG-CSF 5～20 μg/kg.d-1或250～750 μg/d ；每周 3 次，皮下注射；rhEPO 120～720 U/kg.d-1或1.2×104 U/d，每周 3 次，皮下注射。
1.3 有效指标 以血红蛋白浓度增加至 100 g/L以上，血小板计数增至 70×109/L以上，白细胞计数在 4.0×109/L以上，而且不需输血者为有效的判定标准。
2 治疗结果
2.1 疗程 本组病例用药 8 周左右即可见效，但疗效不稳定，治疗观察的疗程为 6～24 个月，平均为 AA 15 个月，RA 18个月。有学者报道，三系统血细胞均得到改善一般需要 8～9个月[2]。
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2.2 疗效 AA患者贫血改善且不需输血者 7 例(58%)；粒细胞增加者 11 例(91%)；血小板增加者 4 例(33%)；MDS-RA 患者贫血改善且不需输血者 3 例(42%)；粒细胞增加者 6 例(85%)；血小板增加者 2 例(29%)。
2.3 副作用 多数病人用药后可以耐受，未见明显毒副作用，个别病人可出现较轻的反应，如：畏寒、发热、骨痛、皮疹、面部潮红、头痛、头胀不适等症状。
3 讨论
EPO是由 165 个氨基酸组成的分子量约 3 万的糖蛋白，其主要在肾脏的近端肾小管邻近细胞产生，其调节受许多因素的影响。由于肾功能障碍而导致的肾性贫血的患者血中EPO浓度是降低的；而在肾功能正常的情况下，一般地，贫血的程度和EPO浓度的上升是呈正相关关系，但相同程度的贫血，EPO的升高情况因该病的不同而有差异，除了肝、肾的代谢、排泄外，由于在红细胞的原始细胞水平上EPO消耗量的不同而有不同的表现[3]。检测AA 和RA 患者的EPO血浓度均高于正常值[4]，由此可见 rhEPO似乎对这些患者无治疗价值，但体外实验发现 MDS和 AA 患者CFU-E和BFU-E 的产率随 rhEPO 剂量增加而增加，为大剂量 rhEPO的治疗提供了理论依据[5]，旨在利用EPO 的药理学效应达到治疗的目的[1]。也有学者认为，EPO治疗 AA 的机制可能是 EPO能促进残存的正常红系造血祖细胞的增生和成熟，诱导异常细胞克隆的分化和成熟，减弱或拮抗某种抑制红系祖细胞(CFU-E)对EPO反应的因子或抑制EPO的因子。所以，应用rhEPO治疗AA 和RA 并不是为了补充血中 EPO 的不足，而是考虑到其造血调控方面的原因[6]，而且，治疗剂量应较大，国内学者认为 3 000 U/kg 可能是比较有效的剂量[7]。至于一部分疗效不佳的患者，可能与 CFU-E 受体数目减少和功能缺陷较严重有关[5，8，9]。
, 百拇医药
G-CSF是由骨髓基质细胞，血管内皮细胞、纤维母细胞和单核巨噬细胞等产生的分子量约 19 kD 的糖蛋白，其具有严格的靶细胞特异性，主要功能为刺激粒系祖细胞定向分化，促进造血干细胞由G0期进入细胞周期，动员成熟粒细胞释放，延长成熟粒细胞的生存时间，增加其活性。应用 rhG-CSF 治疗粒细胞减少或缺乏症及骨髓移植的辅助治疗已得到了肯定的疗效，但用于治疗 AA 和 MDS-RA 的报道国内甚少。国外报道，单用 rhEPO治疗 MDS 有效率仅为 27%，AA 为44%[10]，也有报道 rhEPO治疗 MDS的有效率为 20%～30%[6]，而将 rhEPO和 rhG-CSF联合用药，可使粒、红、巨三系细胞均得到不同程度的恢复，特别是红系统增加明显[11]。目前，二者的相加作用机制尚不十分清楚，但实验证明在EPO和G-CSF共同作用下可增强 CFU-E 的成熟，认为 G-CSF可以增加 EPO 对红系祖细胞的反应性[12] 。同时，临床观察发现，随着症状和体征的改善，血中 EPO 的浓度也逐渐下降[13]。
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总之，目前从国内外报道可见，细胞因子对AA和MDS-RA 有一定的疗效，但其作用机制尚不十分清楚，有待于进一步研究和探讨。
(在此衷心感谢室桥郁生先生的指导帮助)
参考文献
1 别所正美. 红细胞生成素. 日本内科学会杂志， 1996， 85(6)： 839～843
2 Bessho M. Treatment with erythropoietin of the anemia of patients with hematological disease.Jpn J Clin Hematol， 1997， 38(5)： 364～366
3 Bessho M. Cytokine abnormalities of myelodysplatic syndrome. J Clin Sci， 1995， 31(2)： 197～202
, http://www.100md.com
4 Bessho M. Cytokine-therapy for aplastic anemia.Hematol Oncol， 1997， 34(5)： 378～384
5 Aoki I,Higashi K,Homori M,et al.Responsiveness of bone marrow erythropoietic stem cells(CFU-E and B-FU-E)to recombinant human erythropoiethin(rh-EP) in vitro aplastic anemia and myelodysplastic syndrome,Am J Hematol, 1990， 35： 6R
6 Bessho M. Clinical efficacy of erythropoietin. J Therap,1996, 78(8): 2725～2729
, http://www.100md.com 7 马一盖，金敏琦，徐少华，等. 重组人红细胞生成素对骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血的治疗作用. 中华血液学杂志， 1994， 15 (6)： 308～309
8 Bessho M,Jinnai I,Matsuda A ,et al,Improvement of anemia recombinant erythropoietin in patients with myelodaysplastic syndromes and aplastic of anemia rerombinant erythropoietin in patients with myelodaysplastic syndromes and aplastic.Internat J Cell Cloning, 1990， 8： 445
9 Stein S,Abels RI,Krantz SB. Plarmacologic doses of recombinant human erythropoiethin in the treatment of myelodysplastic syndromes. Blood, 1991， 8： 1658
, 百拇医药
10 平岛邦猛，别所正美，青木延雄. rhEPO治疗难治性贫血Ⅲ期临床观察. 药理与治疗， 1994， 22： 3951～3974
11 Bessho M,Jinnai I,Hirashima K.et al.Trilineage recovery by combination therapy with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin in patients with aplastic anemia refractory anemia. Stem Cells， 1994, 12: 604～615
12 Greenberg PL. Use of recombinant human erythropoietin to treat the anemia of myelodysplastic syndromes.Sem Hematol, 1993， 30(6)： 22～24
13 Urabe A.Heamtopoietic factors:serum concentrations and clinical application. Jpn J Clin Hematol， 1997， 38(5)： 360～363
[1998-08-19收稿], http://www.100md.com