国产重组酵母乙型肝炎疫苗人体免疫效果观察
作者：梁争论 李艳萍 赵桂珍 荆庆 时景璞 杨超美 尹爱红 吴小音 张华远 李河民
单位：梁争论 吴小音 张华远 李河民(100050 北京，中国药品生物制品检定所)；李艳萍(广西壮族自治区卫生防疫站)；赵桂珍 时景璞(中国医科大学)；荆庆(开封市卫生防疫站)；杨超美(四川省卫生防疫站)；尹爱红(山东省卫生防疫站)
关键词：肝炎疫苗；乙型；疫苗；重组；保护率；抗体特异性
中华微生物学和免疫学杂志990110 【 摘要 】 目的 我国重组酵母乙肝疫苗于1995年开始生产，目前对国产重组酵母乙肝疫苗的母婴传播阻断保护率和抗体应答水平尚不完全清楚。本次研究目的为评价国产重组酵母疫苗的安全性和免疫效果。 方法 应用3批国产重组酵母乙肝疫苗(卫生部北京生物制品研究所生产)。1批Merck和1批Amgen进口重组酵母乙肝疫苗，对189名HBsAg、 HBeAg双阳性母亲所生的新生儿进行了1 年母婴传播阻断研究；同时对363名小学生进行了1年的免疫效果观察。免疫程序均为0，1，6月3针免疫。 结果 所有接种的新生儿和小学生中未发现严重副反应者。国产重组酵母疫苗母婴传播阻断保护率为85.97%，达到进口Merck(90.33%)和Amgen(86.59%)重组酵母疫苗的保护率水平。小学生完成3针免疫后1月(T7)时，接种各疫苗组的抗体阳转率均达90%以上。 结论 本次研究证明国产重组酵母疫苗具有较好的安全性和近期保护效果。
, 百拇医药
Safety and immunogenicity of yeast recombinant hepatitis B vaccines(YRV) in clinical trials LIANG Zhenglun, WU Xiaoyin, LI Chengming, et al. National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing 100050
【 Abstract 】 Objective The yeast recombinant hepatitis B vaccine has overcome these limitations and proven safe and effective. Since 1995, a yeast recombinant hepatitis B vaccine produced in National Vaccine and Serum Institute has been put into use in China, while the protective efficacy(PE) of perinatal transmission and anti-HBs response are still not clear. The aim of this study is to evaluate the safety and immunogenicity of the yeast recombinant hepatitis B vaccine. Methods 189 infants born to hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg) positive mothers and 373 children aged 6 to 12 years were vaccinated with YRV ( 3 batches from National Vaccine and Serum Institute, 5μg/dose; 1 batch from Amgen, 10μg/dose; 1 batch from Merck, 5μg/dose) by 0, 1, 6 month schedule. Results No serious side reactions were found. The result of one year followed up showed that the PE of vaccines of National Vaccine and Serum Institute was similar to those of Merck and Amgen. The anti-HBs positive conversion rates were above 90% after three doses for all 5 groups. It was demonstrated also that the PE of vaccines were not correlated with the geometric mean titres (GMT) of anti-HBs. Conclusions This initial results revealed the safety and high PE of Beijing YRV.
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【 Subject words 】 Yeast recombinant hepatitis B vaccine Protective efficacy Antibody response
应用乙肝疫苗预防接种是控制乙肝的有效手段。我国引进美国Merck公司的重组酵母乙肝疫苗生产线于1995年获得试生产文号，目前正在加速替代乙肝血源疫苗。国产重组酵母乙肝疫苗生产时间短，对其使用人群免疫学特点如母婴传播阻断保护率,抗体应答水平， 抗体持久性等尚不清楚，直接影响免疫策略的制定。我们对国产重组酵母疫苗进行了新生儿母婴传播阻断和小学生接种研究，并以进口Merck(5μg)和Amgen(10μg)重组酵母疫苗作为对照，结果如下:
材料与方法
1. 研究对象
新生儿：在广西壮族自治区、四川省、辽宁省等地, 选择怀孕期间HBsAg阳性、HBeAg阳性(吸光度(A)>3倍cut off值, 酶标法)的母亲所生的新生儿作为研究对象。选择对象标准为:新生儿足月产, 一般健康状况良好。共完成接种、随访免疫对象189名。
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小学生：选择河南省、山东省、辽宁省6～12岁小学生，一般健康状况良好，免前筛查抗-HBs、HBsAg和抗-HBc 3项指标均为阴性的363 名小学生，作为免疫对象。随机分为5组,每组接种1批疫苗。
2.疫苗： 美国Merck公司生产酵母疫苗(5μg/0.5ml),批号49048, 美国Amgen公司生产的重组酵母疫苗(10μg/ml), 批号225G。卫生部北京生物制品研究所生产重组酵母疫苗(5μg/0.5ml),批号9312601、9312623、9312645。
3.免疫程序： 0,1和6个月三针免疫。 对母亲双阳性的新生儿, 出生24小时内接种重组乙肝疫苗。
4.接种方法:上臂三角肌内注射(不注射乙肝免疫球蛋白)。
5.血清检测
孕妇血清筛选: 应用酶标法检测HBsAg、HBeAg。
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免后血清检测: 采集新生儿出生后3、7、12个月血样。Abbott RIA试剂盒检测抗-HBs 及HBsAg。
小学生血清筛选: 应用放免试剂检测HBsAg，以S/N值≥2.1判为阳性，对阴性者检测抗-HBs和抗-HBc，抗- HBs S/N≥2.1为阳性，抗-HBc值应小于(P+N)/2。
免后血清检测: 采集小学生第一针免后3，7，12个月血样。 血样用Abbott RIA试剂盒检测 抗-HBs。
6.统计方法： 3、7、12个月抗体GMT(几何平均滴度)计算依据改良Hollinger 公式。3个月抗体GMT 以S/N≥2.1为阳性; 7、12个月抗体GMT以抗体滴度大于10mIU/ml判为阳性。
7.副反应观察: 接种前后24小时内各测量体温一次, 记录接种后3天的局部及全身反应。
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8.统计方法：抗-HBs.抗体滴度计算采取改良Hollinger公式:
mIU=130.75*{exp〔0.535(S-N)/(P-N)〕-1}
HBsAg阳转标准以S/N≥2.1为阳性。免疫后连续检测HBsAg和抗-HBs，以最后二次同样阴或阳性结果为准，HBsAg阳性者连续2次阳性为HBsAg携带,判为免疫失败。母婴传播阻断保护率按下列公式计算:
结 果
1.安全性： 所有接种者中, 免后24小时内未发现体温超过37.5℃者, 无1例发生严重全身反应。
2.小学生抗体阳转率及抗体GMT： 首针免疫后3个月(T3)时，3批国产重组酵母疫苗和Merck,Amgen苗 各组抗体阳转率均达到或接近90%,7个月(T7)时，各组抗体阳转率均达到90%以上, 除9312601批苗组抗体阳转率峰值位于12个月(T12)外, 其它各组疫苗T12时抗体阳转率开始缓慢下降(表1)。抗体GMT T3、T7、T12时均以9312601苗组最高。除Amgen苗组抗体峰值位于T12外，其它各组疫苗组均7个月时抗体达峰值(表2)。
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表1 不同酵母乙肝疫苗免疫小学生抗体阳转率比较
Table 1. Comparison of anti-HBs positive conversion rates among children vaccinated with different yeast recombinamt HBsAg vaccines Vaccine
Dose(μg)
T3
T7
T12(Months)
Vaccinated
Positive
Vaccinated
, 百拇医药
Positive
Vaccinated
Positive
No
No
%
No
No
%
No
No
%
Merck
, 百拇医药
5
58
54
93.10
52
50
96.15
49
46
93.87
Amgen
10
57
, 百拇医药
51
91.22
53
51
96.23
52
49
94.23
Beijing
9312601
5
96
91
, 百拇医药
94.79
92
90
97.83
55
45
98.18
9312623
5
56
52
92.86
53
, 百拇医药
50
94.34
55
51
92.73
9312645
5
106
93
87.74
100
90
90.00
, 百拇医药
96
85
88.54
表2 不同酵母乙肝疫苗免疫小学生抗体滴度比较
Table 2. Comparison of anti-HBs responses among children vaccinated with different yeast recombinant HBsAg vaccines Vaccine
Dose
(μg)
Vaccinated
No
GMT
, http://www.100md.com
T3
T7
T12(Months)
Merck
5
58
21.59
259.21
115.73
Amgen
10
57
33.37
, http://www.100md.com
243.59
291.24
Beijing
9312601
5
96
83.70
468.85
226.80
9312623
5
56
30.28
, http://www.100md.com
155.48
110.35
9312645
5
106
32.30
133.55
122.38
3.新生儿抗体阳转率及母婴传播阻断保护率： T7及T12时，Amgen 苗组抗体均高于国产重组酵母疫苗和Merck苗(P<0.01)(表3)。由表4可见,国产重组酵母疫苗的母婴阻断保护率(85.97%)达到进口Merck(90.33%)和Amgen(86.59%)重组酵母疫苗的保护率水平。不同酵母疫苗间抗体滴度与保护率间无相关关系(图1)。表3 不同酵母乙肝疫苗母婴传播阻断保护率比较
, 百拇医药
Table 3.Comparison of efficacy among HBsAg and HBeAg positive mothers borne infants vaccinated with different yeast ercombinant HBsAg vaccines Vaccine
Dose
(μg)
Vaccinated
No
HBV carrier
Efficacy
(%)
Number
, 百拇医药
Rate(%)
Merck
5
46
4
8.70
90.33
Amgen
10
58
7
12.07
86.59
, 百拇医药
Beijing
5
95
12
12.63
85.97
表4 不同酵母乙肝疫苗母婴传播阻断抗体滴度比较
Tsble 4. Comparison of anti-HBs responses among HBsAg and HBeAg positive mothers borne infants vaccinated with different yeast recombinant HBsAg vaccines Vaccine
Dose
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(μg)
Vaccinated
No
GMT
T3
T7
T12(Months)
Merck
5
46
60.78
138.03
116.26
, http://www.100md.com
Amgen
10
58
63.16
312.96
460.53
Beijing
5
95
31.84
155.54
154.21
图1 不同酵母乙肝疫苗保护率与抗体GMT比较
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Fig 1. Comparison of protection rates and antibody titers for different yeast recombinant HB vaccines
讨 论
母婴传播是我国乙肝病毒的重要传播途径, 一般认为HBsAg、HBeAg双阳性孕妇的新生儿, 乙肝病毒感染率为(80～95)%〔1，2〕 。新生儿接受乙肝疫苗接种是我国预防乙肝的基本免疫策略。国外报道Merck酵母疫苗阻断高危婴儿的保护率95%和90%(5μg)〔3，4〕,国内也有报道Merck酵母疫苗保护率较高 〔5〕。本次研究证明，国产重组酵母疫苗的母婴阻断保护率基本达到Merck和Amgen疫苗的保护率水平。
血源乙肝疫苗的阻断保护率 10μg为(50～60)% ，20μg为 (60～70)%, 30μg为(70～85)%,而5μg重组酵母疫苗的母婴阻断保护率即达到30μg血源乙肝疫苗的水平。研究表明乙肝酵母疫苗母婴阻断效果优于血源疫苗和CHO疫苗,但抗体滴度一般低于血源疫苗和CHO苗,其保护机制可能与酵母疫苗缺少糖基化,细胞免疫较强,以及目前检测酵母抗体的试剂不能准确反映保护性抗体水平。本次研究亦未发现酵母疫苗抗体滴度与保护率成正相关,提示抗-HBs在新生儿母婴传播阻断保护中的作用值得进一步研究。淋巴细胞刺激指数实验结果表明，酵母疫苗细胞免疫效果优于血源疫苗和CHO疫苗(而新生儿体液免疫不成熟，主要依靠细胞免疫)，可能与酵母疫苗的高免疫原性有关。
, 百拇医药
本次研究仅为 1年的观察结果,需对国产重组酵母疫苗的中期和长期保护效果进一步研究。
志谢：参加本项研究的还有李成荣、杨继业、马力、任玲君、白东亭、钟熙、王建峰、刘建生、向真等同志，特表感谢。
本课题受国家“九.五”科技攻关项目基金资助(项目编号：96-906-03-03)
参考文献
[1] Beasley RP,Hwang LY,Lee GY,et al.Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immuneglobulin and hepatitis B vaccine.Lancet,1983,8359∶1099-1102.
, http://www.100md.com
[2] Xu ZY,Liu CB,Francis DP,et al.Prevention of perinatal acquisition of hepatitis B virus carriage using vaccine preliminary report of a randomized,double-blind placebo-controlled and comparative trial.Pediatrics,1985,76∶713-716.
[3] Stephenne J.Contribution to hepatitis B prevention.Vaccine,1992,10(13)∶900-903.
[4] Andre FE.Overview of a 5-year clinical experience with a yeast-derived hepatitis B vaccine.Vaccine,1990,8(Suppl)∶S74-S78.
[5] 孟令先，康庸，梅雅馨，等.重组酵母乙肝疫苗与血源疫苗阻断母婴传播免疫效果对比观察.中华微生物学和免疫学杂志，1990，10(1)∶7-10.
[6] 高寿征.病毒性肝炎防治研究.北京∶北京出版社，1993，23-37.
(收稿：1997-10-31 修回：1998-03-19), http://www.100md.com
单位：梁争论 吴小音 张华远 李河民(100050 北京，中国药品生物制品检定所)；李艳萍(广西壮族自治区卫生防疫站)；赵桂珍 时景璞(中国医科大学)；荆庆(开封市卫生防疫站)；杨超美(四川省卫生防疫站)；尹爱红(山东省卫生防疫站)
关键词：肝炎疫苗；乙型；疫苗；重组；保护率；抗体特异性
中华微生物学和免疫学杂志990110 【 摘要 】 目的 我国重组酵母乙肝疫苗于1995年开始生产，目前对国产重组酵母乙肝疫苗的母婴传播阻断保护率和抗体应答水平尚不完全清楚。本次研究目的为评价国产重组酵母疫苗的安全性和免疫效果。 方法 应用3批国产重组酵母乙肝疫苗(卫生部北京生物制品研究所生产)。1批Merck和1批Amgen进口重组酵母乙肝疫苗，对189名HBsAg、 HBeAg双阳性母亲所生的新生儿进行了1 年母婴传播阻断研究；同时对363名小学生进行了1年的免疫效果观察。免疫程序均为0，1，6月3针免疫。 结果 所有接种的新生儿和小学生中未发现严重副反应者。国产重组酵母疫苗母婴传播阻断保护率为85.97%，达到进口Merck(90.33%)和Amgen(86.59%)重组酵母疫苗的保护率水平。小学生完成3针免疫后1月(T7)时，接种各疫苗组的抗体阳转率均达90%以上。 结论 本次研究证明国产重组酵母疫苗具有较好的安全性和近期保护效果。
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Safety and immunogenicity of yeast recombinant hepatitis B vaccines(YRV) in clinical trials LIANG Zhenglun, WU Xiaoyin, LI Chengming, et al. National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing 100050
【 Abstract 】 Objective The yeast recombinant hepatitis B vaccine has overcome these limitations and proven safe and effective. Since 1995, a yeast recombinant hepatitis B vaccine produced in National Vaccine and Serum Institute has been put into use in China, while the protective efficacy(PE) of perinatal transmission and anti-HBs response are still not clear. The aim of this study is to evaluate the safety and immunogenicity of the yeast recombinant hepatitis B vaccine. Methods 189 infants born to hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg) positive mothers and 373 children aged 6 to 12 years were vaccinated with YRV ( 3 batches from National Vaccine and Serum Institute, 5μg/dose; 1 batch from Amgen, 10μg/dose; 1 batch from Merck, 5μg/dose) by 0, 1, 6 month schedule. Results No serious side reactions were found. The result of one year followed up showed that the PE of vaccines of National Vaccine and Serum Institute was similar to those of Merck and Amgen. The anti-HBs positive conversion rates were above 90% after three doses for all 5 groups. It was demonstrated also that the PE of vaccines were not correlated with the geometric mean titres (GMT) of anti-HBs. Conclusions This initial results revealed the safety and high PE of Beijing YRV.
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【 Subject words 】 Yeast recombinant hepatitis B vaccine Protective efficacy Antibody response
应用乙肝疫苗预防接种是控制乙肝的有效手段。我国引进美国Merck公司的重组酵母乙肝疫苗生产线于1995年获得试生产文号，目前正在加速替代乙肝血源疫苗。国产重组酵母乙肝疫苗生产时间短，对其使用人群免疫学特点如母婴传播阻断保护率,抗体应答水平， 抗体持久性等尚不清楚，直接影响免疫策略的制定。我们对国产重组酵母疫苗进行了新生儿母婴传播阻断和小学生接种研究，并以进口Merck(5μg)和Amgen(10μg)重组酵母疫苗作为对照，结果如下:
材料与方法
1. 研究对象
新生儿：在广西壮族自治区、四川省、辽宁省等地, 选择怀孕期间HBsAg阳性、HBeAg阳性(吸光度(A)>3倍cut off值, 酶标法)的母亲所生的新生儿作为研究对象。选择对象标准为:新生儿足月产, 一般健康状况良好。共完成接种、随访免疫对象189名。
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小学生：选择河南省、山东省、辽宁省6～12岁小学生，一般健康状况良好，免前筛查抗-HBs、HBsAg和抗-HBc 3项指标均为阴性的363 名小学生，作为免疫对象。随机分为5组,每组接种1批疫苗。
2.疫苗： 美国Merck公司生产酵母疫苗(5μg/0.5ml),批号49048, 美国Amgen公司生产的重组酵母疫苗(10μg/ml), 批号225G。卫生部北京生物制品研究所生产重组酵母疫苗(5μg/0.5ml),批号9312601、9312623、9312645。
3.免疫程序： 0,1和6个月三针免疫。 对母亲双阳性的新生儿, 出生24小时内接种重组乙肝疫苗。
4.接种方法:上臂三角肌内注射(不注射乙肝免疫球蛋白)。
5.血清检测
孕妇血清筛选: 应用酶标法检测HBsAg、HBeAg。
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免后血清检测: 采集新生儿出生后3、7、12个月血样。Abbott RIA试剂盒检测抗-HBs 及HBsAg。
小学生血清筛选: 应用放免试剂检测HBsAg，以S/N值≥2.1判为阳性，对阴性者检测抗-HBs和抗-HBc，抗- HBs S/N≥2.1为阳性，抗-HBc值应小于(P+N)/2。
免后血清检测: 采集小学生第一针免后3，7，12个月血样。 血样用Abbott RIA试剂盒检测 抗-HBs。
6.统计方法： 3、7、12个月抗体GMT(几何平均滴度)计算依据改良Hollinger 公式。3个月抗体GMT 以S/N≥2.1为阳性; 7、12个月抗体GMT以抗体滴度大于10mIU/ml判为阳性。
7.副反应观察: 接种前后24小时内各测量体温一次, 记录接种后3天的局部及全身反应。
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8.统计方法：抗-HBs.抗体滴度计算采取改良Hollinger公式:
mIU=130.75*{exp〔0.535(S-N)/(P-N)〕-1}
HBsAg阳转标准以S/N≥2.1为阳性。免疫后连续检测HBsAg和抗-HBs，以最后二次同样阴或阳性结果为准，HBsAg阳性者连续2次阳性为HBsAg携带,判为免疫失败。母婴传播阻断保护率按下列公式计算:
结 果
1.安全性： 所有接种者中, 免后24小时内未发现体温超过37.5℃者, 无1例发生严重全身反应。
2.小学生抗体阳转率及抗体GMT： 首针免疫后3个月(T3)时，3批国产重组酵母疫苗和Merck,Amgen苗 各组抗体阳转率均达到或接近90%,7个月(T7)时，各组抗体阳转率均达到90%以上, 除9312601批苗组抗体阳转率峰值位于12个月(T12)外, 其它各组疫苗T12时抗体阳转率开始缓慢下降(表1)。抗体GMT T3、T7、T12时均以9312601苗组最高。除Amgen苗组抗体峰值位于T12外，其它各组疫苗组均7个月时抗体达峰值(表2)。
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表1 不同酵母乙肝疫苗免疫小学生抗体阳转率比较
Table 1. Comparison of anti-HBs positive conversion rates among children vaccinated with different yeast recombinamt HBsAg vaccines Vaccine
Dose(μg)
T3
T7
T12(Months)
Vaccinated
Positive
Vaccinated
, 百拇医药
Positive
Vaccinated
Positive
No
No
%
No
No
%
No
No
%
Merck
, 百拇医药
5
58
54
93.10
52
50
96.15
49
46
93.87
Amgen
10
57
, 百拇医药
51
91.22
53
51
96.23
52
49
94.23
Beijing
9312601
5
96
91
, 百拇医药
94.79
92
90
97.83
55
45
98.18
9312623
5
56
52
92.86
53
, 百拇医药
50
94.34
55
51
92.73
9312645
5
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93
87.74
100
90
90.00
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88.54
表2 不同酵母乙肝疫苗免疫小学生抗体滴度比较
Table 2. Comparison of anti-HBs responses among children vaccinated with different yeast recombinant HBsAg vaccines Vaccine
Dose
(μg)
Vaccinated
No
GMT
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T3
T7
T12(Months)
Merck
5
58
21.59
259.21
115.73
Amgen
10
57
33.37
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243.59
291.24
Beijing
9312601
5
96
83.70
468.85
226.80
9312623
5
56
30.28
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155.48
110.35
9312645
5
106
32.30
133.55
122.38
3.新生儿抗体阳转率及母婴传播阻断保护率： T7及T12时，Amgen 苗组抗体均高于国产重组酵母疫苗和Merck苗(P<0.01)(表3)。由表4可见,国产重组酵母疫苗的母婴阻断保护率(85.97%)达到进口Merck(90.33%)和Amgen(86.59%)重组酵母疫苗的保护率水平。不同酵母疫苗间抗体滴度与保护率间无相关关系(图1)。表3 不同酵母乙肝疫苗母婴传播阻断保护率比较
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Table 3.Comparison of efficacy among HBsAg and HBeAg positive mothers borne infants vaccinated with different yeast ercombinant HBsAg vaccines Vaccine
Dose
(μg)
Vaccinated
No
HBV carrier
Efficacy
(%)
Number
, 百拇医药
Rate(%)
Merck
5
46
4
8.70
90.33
Amgen
10
58
7
12.07
86.59
, 百拇医药
Beijing
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12.63
85.97
表4 不同酵母乙肝疫苗母婴传播阻断抗体滴度比较
Tsble 4. Comparison of anti-HBs responses among HBsAg and HBeAg positive mothers borne infants vaccinated with different yeast recombinant HBsAg vaccines Vaccine
Dose
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(μg)
Vaccinated
No
GMT
T3
T7
T12(Months)
Merck
5
46
60.78
138.03
116.26
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Amgen
10
58
63.16
312.96
460.53
Beijing
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95
31.84
155.54
154.21
图1 不同酵母乙肝疫苗保护率与抗体GMT比较
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Fig 1. Comparison of protection rates and antibody titers for different yeast recombinant HB vaccines
讨 论
母婴传播是我国乙肝病毒的重要传播途径, 一般认为HBsAg、HBeAg双阳性孕妇的新生儿, 乙肝病毒感染率为(80～95)%〔1，2〕 。新生儿接受乙肝疫苗接种是我国预防乙肝的基本免疫策略。国外报道Merck酵母疫苗阻断高危婴儿的保护率95%和90%(5μg)〔3，4〕,国内也有报道Merck酵母疫苗保护率较高 〔5〕。本次研究证明，国产重组酵母疫苗的母婴阻断保护率基本达到Merck和Amgen疫苗的保护率水平。
血源乙肝疫苗的阻断保护率 10μg为(50～60)% ，20μg为 (60～70)%, 30μg为(70～85)%,而5μg重组酵母疫苗的母婴阻断保护率即达到30μg血源乙肝疫苗的水平。研究表明乙肝酵母疫苗母婴阻断效果优于血源疫苗和CHO疫苗,但抗体滴度一般低于血源疫苗和CHO苗,其保护机制可能与酵母疫苗缺少糖基化,细胞免疫较强,以及目前检测酵母抗体的试剂不能准确反映保护性抗体水平。本次研究亦未发现酵母疫苗抗体滴度与保护率成正相关,提示抗-HBs在新生儿母婴传播阻断保护中的作用值得进一步研究。淋巴细胞刺激指数实验结果表明，酵母疫苗细胞免疫效果优于血源疫苗和CHO疫苗(而新生儿体液免疫不成熟，主要依靠细胞免疫)，可能与酵母疫苗的高免疫原性有关。
, 百拇医药
本次研究仅为 1年的观察结果,需对国产重组酵母疫苗的中期和长期保护效果进一步研究。
志谢：参加本项研究的还有李成荣、杨继业、马力、任玲君、白东亭、钟熙、王建峰、刘建生、向真等同志，特表感谢。
本课题受国家“九.五”科技攻关项目基金资助(项目编号：96-906-03-03)
参考文献
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(收稿：1997-10-31 修回：1998-03-19), http://www.100md.com